作者：许凡，李宏军，首都医科大学附属北京佑安医院放射科

人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)入侵人体后，多以巨噬细胞为媒介入侵机体免疫系统，最早可在淋巴结中检测到病毒，随后5天内出现在血浆中，在第8天后即可在脑脊液中检测到HIV存在。这表明在感染早期阶段，HIV即可破坏血脑屏障进入脑组织，影响大脑微结构，并且多数患者MR脑结构像均已证实患者急性期存在脑皮层灰质的改变，甚至提出在感染病毒100天内就会有脑实质的萎缩，第三脑室的扩大，胼胝体及尾状核白质完整性改变，尽管这些改变都很轻微。

现如今通过各种MRI技术来探索脑结构变化及背后机制的相关研究较多，其中接受度较高的即中枢神经系统内低水平的HIV RNA持续存在，使得大脑神经元出现持续低水平的炎症反应，对神经元产生慢性、长期损伤，轴索慢性损伤、脱髓鞘，最终导致神经元变性，死亡。

然而，自联合抗逆转录药物治疗(combination antiretroviral therapy， CART)广泛应用于HIV感染者(people living with HIV，PLWH)后，获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome， AIDS)即转化为一种可控的慢性疾病，相关并发症(如感染、肿瘤等)的发病率也大大降低。但仍有约15%～55%患者存在HIV相关认知功能障碍综合征(HIV associated neurocognitive disorder， HAND)，其中我国感染者HAND症状较轻微，多处于无症状及轻度感染阶段。这表明虽然早期持续CART可延缓脑组织损伤，但HAND仍持续存在并不断进展，甚至部分患者会不可避免的走向明显认知功能障碍阶段，严重影响生存质量。

HAND根据Frascati标准分为3个阶段：无症状认知功能障碍(asymptomatic neurocognitive impairment， ANI)、轻度认知功能障碍(mild neurocognitive disorder， MND)、HIV相关性痴呆(HIV-associated dementia， HAD)。作为最常用的认知评估的临床方法，HAND的诊断需要一系列认知量表评估，且需在特定研究机构进行，耗时较长；而MRI技术作为一种无创、客观的方法，对于患者大脑微结构改变及背后机制的研究有很大的辅助作用，其中 3D-T1WI及扩散张量成像(diffusion tensor imaging， DTI)对于脑结构的改变较传统MRI更为敏感。

3D-T1WI作为一种常见的脑结构成像方式，通过基于体素的形态学分析，对图像进行结构分割、配准及空间标准化、平滑处理，最终可得到全脑每个体素上的体积信息。另外还可通过结构分割重构出大脑皮层表面及灰白质交界，以得到皮层厚度；DTI是一种依据水分子扩散来描述脑白质微结构的方法，其中比较常用的方法之一为基于纤维追踪的空间统计方法，经此方法处理后会得到各向异性分数(fractional anisotropy， FA)、平均扩散系数(mean diffusivity， MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity， AD)和径向扩散系数(radial diffusivity， RD)，AD值下降提示轴索急性损伤；AD值升高提示轴索慢性损伤；RD值增加提示脱髓鞘；FA值降低及MD值升高提示神经元损伤，其中AD值、RD值、MD值的改变在早期更敏感，FA值的改变在中晚期更敏感。

总的来说，随着MRI技术的应用，对于患者脑结构改变的分析以及疾病发展进程的了解在逐渐深入。由于患者脑结构的异常并不是HIV单一因素所导致，本研究将基于3D-T1WI及DTI技术，对HIV及多种风险因素对脑结构的影响，脑结构改变与认知功能变化的关系，以及背后可能的机制进行综述。

1. PLWH脑结构的改变及其与认知功能的关系

虽然存在多种风险因素影响，但PLWH脑结构改变多集中在几个常见脑区，且与认知能力的改变存在密切关联。

1.1 深部核团及髓质脑结构的改变及其与认知能力的关系

多数研究均发现，基底节区及侧脑室周围较其他部位脑结构的改变更早、更显著，如胼胝体、丘脑、内囊、放射冠、海马体。

胼胝体作为脑中最大的白质结构，投射到大脑广泛区域，参与广泛认知功能调节。当胼胝体萎缩后，患者的语言流畅性、信息处理速度及注意/工作记忆能力均会受到影响。一项多模型研究显示，胼胝体膝部体积的减小与信息处理速度间有明显的相关性，同时，Andronikou等对于PLWH儿童研究也发现，胼胝体对于损伤及变性较其他脑组织更为敏感，尤其是胼胝体前额部，并尝试将其作为衡量脑容量(特别是脑白质体积)的替代指标。

相反，在对ANI期患者3D-T1WI图像分析并未发现明显脑体积的改变，但进行DTI分析后发现，患者右侧胼胝体、放射冠、内囊及丘脑后辐射的MD值增高，FA值降低，这些结构均分布于侧脑室周围。在与认知能力进行关联时，发现了胼胝体膝部、放射状冠前上部、内囊前肢和丘脑后辐射白质FA值的下降与较差的记忆(学习和延迟回忆)、精细运动速度减慢及语言流畅性的下降显著相关，放射冠及胼胝体的MD值与记忆力呈明显负相关。

Li等研究发现处于ANI阶段及前ANI阶段时，双侧丘脑体积即会出现明显萎缩，这与既往研究结果相一致；同时，Nir等对于慢性PLWH的纵向随访也发现，患者双侧苍白球及丘脑的萎缩率要高于健康对照组。作为皮层下区域和大脑皮层之间感觉信号的中继站及中枢神经系统的整合中心，丘脑体积减小与注意力、记忆力及运动能力的下降密切相关。

在ANI阶段，仅由HIV所导致的脑结构改变最早出现于基底节区，尤其是壳核及尾状核，这种脑结构改变在阿尔茨海默症患者中也经常出现。这可能是由于受感染的单核细胞PSGL-1表达增加，促使巨噬细胞及白细胞透过血脑屏障进入脑组织，而基底神经节区距脑室近，早期易出现炎症感染。

由于基底节主要接受来自大脑皮层(主要是额叶和顶叶)的传入纤维以及旧纹状体、黑质和丘脑的反复纤维连接，因此壳核及尾状核受损也会导致患者出现多种认知功能障碍，其中较为显著的是包括语言流利度、注意力/工作记忆、执行功能、记忆力和信息处理速度在内的多种运动策划及控制能力。

此外，Hoare等对于PLWH青少年的研究中发现，患者表观年龄超过实际年龄6岁，且与杏仁核及胼胝体前部、外囊等多部位白质受损密切相关，这表明HIV可能是通过表观遗传机制来影响脑结构的改变，但这一观点仍需进一步探索。

1.2 皮层及皮层下脑结构的改变及其与认知能力的关系

除深部灰质核团及髓质外，不断有研究发现皮层及皮层下在ANI阶段的改变，如颞叶、顶叶、额叶及扣带回皮层灰质体积，这与Song等对感染SIV的恒河猴的研究结果相一致：在感染第36周后，除了基底节区的改变，恒河猴额、颞、顶叶皮层体积也出现了持续性的减小。

由于双侧额叶小胶质细胞含量较多，是HIV在中枢神经系统的主要聚集地之一，并且在对阿尔茨海默症患者的研究中也发现，炎症选择性地发生在包括额叶在内富含多巴胺的区域，这些特性可能是导致该区域早期改变的重要原因。由于额叶及额叶纹状体回路与多种认知能力存在相关性，因此当额叶萎缩后，会出现长期记忆和工作记忆、意识、语言测序及信息处理速度能力的下降。

在DTI分析发现：患者额、颞叶及顶叶之间存在的长纤维束连接在信息交流和整合中起中介作用，这条长纤维束的脱髓鞘可能是导致神经信号传输效率低下，精细运动功能下降的重要原因。同时，扣带回作为大脑边缘系统的一部分，有记忆存储功能，当其结构异常时，记忆功能也会明显下降。

另外，在一项5年随访中对患者脑功能分析发现：在持续炎症反应及胶质细胞增生的背景下还会出现神经元的重塑，且神经元重塑多发生在特定通路，如注意/工作记忆、视觉空间能力以及延迟回忆和语言识别，这可能与患者脑损伤所引起的功能重组存在密切关系。

另外，在Sanford等的研究中，通过运用3D-T1WI及DTI分析，还发现患者虽然会出现明显的认知障碍及明显的皮层厚度变薄、皮层下白质体积减小，但认知障碍的程度仅与皮层厚度存在相关性，这一结果表明不同影像技术对于了解脑损伤的模式和程度有很大作用，这也就解释了部分研究出现的皮层脑体积与认知能力关系的不一致性，并且据此可推测患者皮层与皮层下脑损伤的模式可能不同。

2. 影响PLWH脑结构变化的危险因素

在PLWH中多种因素均会导致脑结构改变，为了能更加精准地认识大脑微结构改变，将围绕几个主要危险因素对脑结构的影响进行讲述。

2.1 CD4+ T淋巴细胞计数及血浆病毒载量

CD4+ T淋巴细胞作为评估免疫功能的重要标志物，与脑结构及认知功能的变化存在明显相关性。当患者CD4+ T淋巴细胞计数低于200 cells/ mm3时，其HAND的发生率最高。在一项大样本研究中，进行CART细胞疗法的患者，CD4+ T淋巴细胞数目的降低及血浆病毒载量的升高与丘脑、海马体体积的减小及双侧侧脑室体积的增大有关；Sanford等还发现患者脑白质体积及密度与CD4+ T淋巴细胞呈明显正相关，尤其在苍白球、内囊及尾状核区域。

这些发现与Jernigan等的研究结果相似，表明免疫抑制会导致持续且不可逆的脑损伤，并且多出现于基底节及侧脑室周围。然而仍有研究显示CD4+ T淋巴细胞数目与脑体积之间的联系不一致，这可能是由于CD4细胞的变化是剧烈且动态的，而多数研究均为断面研究，导致结果出现差异性。

虽然Heaps等的研究并未发现血浆病毒载量与脑体积之间的关系，却发现血浆病毒载量与认知灵活度及流畅性等认知功能之间存在负相关。在CART细胞疗法广泛应用后，患者病毒载量常受抑制，导致血浆病毒载量与脑体积关系的研究缺乏一致性，但可以肯定的是，患者血浆或脑脊液中病毒载量越高，其脑体积萎缩及HAND的程度就越严重。

2.2 CART

中枢神经系统是HIV的储存库，不同种类CART的血脑屏障穿透力不同，药效也不同，临床已证实，整合酶链转移抑制剂(NSTIs)，如依非韦伦，会导致显著的线粒体受损及血脑屏障完整性丧失，已逐步被非整合酶链转移抑制剂(non-NSTIs)取代为一线治疗，与服用non-NSTIs的患者相比，服用NSTIs的患者表现出皮层下灰质、小脑、脑干多个部位脑体积的减小，同时伴有学习及记忆能力的下降。

在CART未广泛应用的阶段，仅由病毒所导致的脑结构改变最早出现于基底节区，尤其是壳核及尾状核。在CART时代，虽然CART有一定的积极效果，但在多数成年患者中仅表现为脑萎缩速率的降低，病情进展的减慢，有时甚至会出现部分认知功能障碍的加重。这是受脑脊液中持续存在的HIV-1 RNA、持续低水平炎症反应、药物毒性作用及治疗前产生的不可逆性脑损伤等多种因素的影响。

为了解CART开始时间对疾病进展的影响，在对比出生2年内与出生2年后行CART的患儿发现，后者会出现注意力及工作记忆力的降低及放射冠、外囊等部分脑区FA值的减低及MD、RD值的升高。众所周知，2岁前是神经系统发育的关键时期，如果能及时给予CART，患者后期脑组织受损程度会大大降低，甚至逆转；同时，在对平均感染时间为1个月的患者进行CART 12周后发现，患者的轻度认知障碍在大多认知领域(除运动功能)都有改善的趋势，并且还存在部分脑区功能连接的增强。这说明部分患者在治疗后没有明显的脑结构及功能的改善很可能是由于启动CART时间不及时。

此外，在对持续稳定进行CART患者的研究中不仅发现了丘脑、尾状核及壳核这些常见脑区体积萎缩速率的降低，还表现出额叶及颞叶皮层厚度的稍增加，Sanford等及Qi等也发现了类似的结果(感染早期丘脑及尾状核体积的增大)，这与之前的研究结果相反。这种差异一方面可能是由于早期炎症反应、免疫激活导致的神经元水肿及增生；另一方面也可能是脑结构和功能的重组，即其他部分脑体积的萎缩导致功能的缺失，触发了代偿及重组机制；另外也有可能是早期CART的积极影响。据此可得出，CART的应用能延缓甚至逆转脑损伤的进程，并进一步推测CART可能会使脑结构异常从基底神经节逐渐到皮层及皮层下边缘结构，但这一假设需要进一步实验证实。

2.3 感染途径

HIV有多种感染途径，其中较常见的为性传播和母婴垂直传播，之前多数研究的患者多为性传播途径感染，近期对母婴垂直传播的研究逐渐增多。与健康对照组相比，除了尾状核、壳核、颞叶这些常见区域体积的减小，Yadav等研究还发现，围产期感染HIV的儿童还会出现右前扣带回的皮层厚度升高，左、右伏隔核皮质下体积升高；另一项对围产期感染儿童多个形态学指标的分析发现患儿皮质变薄，具体为双侧初级运动区、右侧上额叶、左下顶叶皮质变薄；双侧大脑半球皮层表面积减小及左侧大脑半球局部皮质回旋度减低。这种传播途径差异所导致脑结构改变的差异与长期慢性炎症及大脑发育关键时期脑组织的受损密切相关。

综上，PLWH脑结构的改变值得进一步研究，且脑结构改变确实与认知能力存在密切关系。MRI技术作为一种非侵入性检查方法，可以实现对于脑组织的反复纵向研究，并且与传统MRI相比，随着3D-T1WI、DTI等新MRI技术不断的提高、创新及广泛应用，可以帮助临床更加客观的发现更早期更细微的脑结构改变。影像学作为评估PLWH脑结构改变的方法之一，有潜力阐明HAND的发病机制，可以为识别无症状患者的脑结构改变模式，以及与改变相关的因素开辟了一条新途径，也可能为临床治疗提供针对性的神经学基础，有利于开展早期、精准的治疗。

现如今关于PLWH MR脑结构的研究大多数是横断面设计，单模态分析，会受到固有偏差的影响，得到的结果缺乏一致性，因此未来需要结合多种MRI技术进行多模态的纵向研究来观察PLWH脑结构的动态变化，以便进行更有力、更客观地分析。

来源：许凡,李宏军.HIV感染者MR脑结构的改变及其与认知能力的关系[J].临床放射学杂志,2024,43(05):862-865.