作者：李勇勇，延安大学医学院；赵开胜，延安大学附属医院神经外科

颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）被广泛地认为是一种炎症反应性疾病。颈动脉粥样斑块形成、增厚、破裂后血栓形成和栓塞可导致缺血性脑卒中。目前，临床主要依据斑块的大小或管腔狭窄程度评估颈动脉粥样斑块导致血管管腔狭窄、斑块脱落导致血管闭塞的风险。

有效预防或抑制CAS进展的疗法仅限于使用药物降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。然而，即使最大程度的降低LDL-C也不能预防重大不良脑血管事件。这可能与关键因素——炎症增加颈动脉斑块的破裂风险有关。因此，CAS需要更精准的破裂风险评估、有效的预防策略和更好的治疗方法。本文对炎症因子与CAS、抗炎症因子治疗的研究进展进行阐述。

1. 炎症与CAS

1.1 炎症反应假说

颈动脉粥样斑块是一种亚临床型动脉粥样硬化。1999年，ROSS首次明确指出动脉粥样硬化是一种内膜炎症反应。随后，大量研究表明，动脉粥样硬化是一种由脂质驱动的血管低级别慢性炎症性疾病。2017年，Ridker等开展了一项关于卡那单抗治疗血栓形成的临床试验，将有心肌梗死病史且超敏C反应蛋白（hypersensitivityc-reactive protein，hs-CRP）水平为2.0 mg/L或更高的病人纳入研究，治疗组（100 mg、150 mg和300 mg）与安慰剂相比，150 mg和300 mg卡那单抗可显著降低hs-CRP 和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平（P<0.001），但LDL-C水平无显著变化；并且150 mg（P=0.02075）和300 mg（P=0.0314）卡那单抗显著降低重大不良心血管事件复发率。这项临床试验首次确立了抗炎干预治疗动脉粥样硬化病变的疗效。

2020年，Nidorf等使用低剂量秋水仙碱治疗慢性冠心病，同样证明了抗炎治疗对近期或暂时性远端急性冠状动脉综合征的临床益处。这代表动脉粥样硬化炎症假说从理论到实践的转变。

1.2 炎症因子与CAS

1.2.1 hs-CRP

CRP是在促炎细胞因子作用下由肝细胞产生的急性期蛋白，是中枢炎症级联反应的最终产物。hs-CRP是通过高敏感性实验测量血液五聚体形式的CRP水平，反应慢性低水平炎症。2003年，Garcia等对比颈动脉稳定斑块与不稳定斑块病人血清hs-CRP水平，结果显示hs-CRP水平与颈动脉粥样斑块的稳定性显著相关（P<0.001）。

2008年，Arthurs等进一步评估hs-CRP与颈动脉粥样斑块进展的关系，结果显示，与稳定型颈动脉狭窄病人相比，进展性颈动脉狭窄病人hs-CRP水平更高（P<0.05），证实血清hs-CRP 水平是CAS 进展的标志。2019年，来自美国心脏病学会临床实践指南工作组的一份报告显示，hs-CRP≥2.0 mg/L是估计心血管风险的一个危险因素。

2021年，Zhang等对动脉粥样硬化进行多民族研究，结果显示：hs-CRP可以改变脂蛋白a（lipoproteina，Lpa）的心血管风险；在hs-CRP<2.0 mg/L的情况下，任何Lpa浓度中均未观察到Lpa与心血管事件风险之间显著关联；在hs-CRP≥2 mg/L的情况下，Lpa浓度在50~99.9 mg/dl（P=0.03）和Lpa≥100 mg/dl（P<0.001）时心血管事件风险显著增加；另外，该研究将Lpa<50 mg/dl和hs-CRP<2 mg/L设为对照组，发现单独升高的Lpa≥50 mg/dl或hs-CRP≥2 mg/L 与心血管事件的高风险无关，Lpa≥50 mg/dl和hs-CRP≥2 mg/L与心血管事件风险增加显著相关（P<0.001）。这表明hs-CRP与CAS病变进展相关。

1.2.2 IL-6

IL-6是一种多效活性促炎细胞因子，主要由骨髓细胞产生，通常在白细胞介素-1或肿瘤坏死因子刺激后分泌，是与CAS相关的关键因子。2020 年，Huang 等对比CAS 病人与正常人外周血IL-6水平，结果显示：CAS病人外周血IL-6水平升高（P<0.05），且IL-6水平随着CAS狭窄程度的增加显著升高（P<0.05）；另外，还发现易损斑块病人IL-6水平显著高于稳定斑块病人（P=0.015）。

Ziegler等采集CAS病人血清样本并检测颈动脉斑块IL-6信号组分的表达分析，结果显示：IL-6、IL-6受体（IL-6 receptor，ILR）、可溶性IL-6受体（soluble IL-6 receptor，sIL6R）的基因在颈动脉斑块中表达；颈动脉斑块中IL-6和sIL6R基因表达水平与循环表达水平呈中度显著相关（P=0.05）；与无症状CAS病人相比，症状性CAS病人循环IL6R表达水平较高，sIL6R表达略高，但没有统计学意义。

这项研究表明IL-6信号通路的所有成分都在颈动脉斑块中表达，这提示IL-6信号通路可能对CAS的预防和治疗具有重要的临床意义。2022年，Kamtchum-Tatuene等证实IL-6水平与颈动脉粥样斑块的严重程度（P=0.001）、易损性（P=0.0074）和进展（P<0.001）存在独立线性关系，并确定了特定的临界值2.0 pg/ml，IL-6≥2.0 pg/ml被定义为高循环水平。

2. 抗炎症因子治疗

2.1 靶向CRP治疗

2006年，Pepys等设计并合成第一个小分子CRP抑制剂1,6-二（磷酸胆碱）-己烷，通过交联两个CRP分子，阻断CRP与内源性配体结合的能力，降低血液CRP浓度；通过心肌梗死大鼠模型研究显示，在冠状动脉结扎前，给予人CRP，明显加重大鼠心肌梗死的症状，表明人CRP加重心肌梗死；给予CRP抑制剂1,6-二(磷酸胆碱)-己烷可消除人CRP引起的效应。这提示抑制CRP可作为急性心肌梗死心脏保护新方法的前景。

2012年，Jones等开发特异性针对人类CRP反寡义核苷酸（anti-sense oligonucleotides，ASO）研究人类CRP减少是否对类风湿关节炎具有治疗益处，发现人类特异性ASO可显著降低类风湿关节炎小鼠模型血清CRP水平（P<0.005）。此外，一项健康志愿者的临床试验表明，ASO可以降低人类血清CRP水平，并且具有良好的耐受性。

2014年，Qi等首次开发兔CRPASO并建立兔动脉粥样硬化模型，研究CRPASO是否会影响动脉粥样硬化病变的发展，结果显示：用CRPASO治疗16周，明显降低雄兔与雌兔血浆CRP水平（P=0.06），但极低密度脂蛋白水平显著升高（P<0.01）。这项研究表明CRP ASO可以降低血浆CRP水平，但未能证明CRP降低带来的抗动脉粥样硬化作用。

2023年，Zeller等设计了一种低分子量CRP抑制剂C10M，可以与五聚体CRP特定位点结合，阻止CRP的形成；在体外实验中，C10M抑制CRP诱导的炎症因子表达；在体内实验中，C10M 消除了由CRP诱导肾缺血再灌注损伤大鼠模型的CRP沉积，改善了肾功能；同时，C10M在大鼠后肢移植模型中抑制了CRP介导的同种异体移植物排斥反应，消除了移植排斥反应的局部炎症反应。目前，尚缺乏特异性靶向CRP药物，对这些药物的研究仅限于基础研究和动物模型，因此，特异性靶向CRP药物还需进一步开发。

2.2 靶向IL-6治疗

2021年，一项随机、双盲、Ⅱ期临床试验对比IL-6配体单抗托珠单抗和安慰剂治疗经皮冠状动脉介入后急性ST段抬高型心肌梗死病人，结果显示：托珠单抗组治疗后的心肌挽救指数高于安慰剂组（P=0.04）；干预6个月，托珠单抗组微血管阻塞程度明显小于安慰剂组（P=0.03），但会导致LDL-C浓度增加。

这项研究表明托珠单抗对心血管有一定益处，但会导致脂质谱的不良变化。同时，最近的另一项Ⅱ期临床试验对比IL-6配体单抗泽韦奇单抗与安慰剂组治疗高风险动脉粥样硬化病人，结果显示：15 mg和30 mg的泽韦奇单抗显著降低hs-CRP（P<0.05）、血清淀粉样蛋白A（P<0.01）和纤维蛋白原（P<0.0001）等与动脉粥样硬化相关的炎症生物标志物。这项研究证明泽韦奇单抗可以抑制炎症通路，具有降低动脉粥样硬化风险和改善心血管结局的潜力。

总之，降脂治疗仍是预防和治疗CAS的基石。对炎症与颈动脉粥样斑块发生发展的影响、预防和治疗的探索有着重要的意义和价值。特异性靶向抗炎症因子治疗颈动脉粥样硬化具有广阔的前景。如何使hs-CRP、IL-6等炎症因子能够更准确的评估斑块破裂风险、如何利用炎症生物标志精准识别获益人群、如何使靶向抗炎症因子成为治疗颈动脉粥样硬化的有效策略，这些需要在未来的研究中进一步探索。

来源：李勇勇,赵开胜.靶向抗炎治疗颈动脉粥样硬化的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2024,29(11):682-685.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2024.11.010.