作者：孙亚博，朱永基，于江龙，新疆医科大学第二附属医院神经外科

胶质瘤来源于神经胶质细胞，是颅内中枢神经系统(central nervous system，CNS)最常见的原发性恶性肿瘤，约占所有脑肿瘤的80%，且死亡率在脑肿瘤中高居榜首。世界卫生组织(World Health Organization，WHO) 根据恶性程度把胶质瘤分为4个等级，其中Ⅰ级和Ⅱ级胶质瘤被称为低级别胶质瘤(low - grade gliomas，LGG)，Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤称为高级别胶质瘤(high - grade gliomas，HGG)。

通常胶质瘤级别越高患者预后越差，LGG 中位生存期5 ~10 年，但大部分患者病情最终仍会发生进展或恶化；而HGG 即使接受了标准的综合疗法，中位生存期也仅14.6 个月，3 年存活率不足15%。目前胶质瘤的治疗方法是尽可能切除病灶联合术后放化疗，但是由于胶质瘤细胞强烈的侵袭能力及增殖能力，可以通过分泌多种侵袭因子侵犯周围正常的脑组织，导致大部分患者治疗效果较差。因此，进一步寻找新的生物分子靶点具有重要的意义。

铁蛋白轻链(ferritin light chain，FTL)被认为是一种肿瘤相关蛋白，广泛存在于人体各组织中，在胶质瘤的发生发展中起着重要作用，本文基于相关实验研究报道，总结了FTL 在胶质瘤发病过程中的作用及相关机制。

1. FTL 概述

铁蛋白是由H 型亚基和L 型亚基构成，L 型亚基又称为铁蛋白轻链。过去的研究认为FTL 主要参与人体内铁代谢及能量代谢，最新的研究发现FTL 在肿瘤的增殖、迁移侵袭、血管生成、免疫抑制和铁传递中也发挥着重要作用。JEZEQUEL P 等发现，FTL 可作为区分良恶性肿瘤的生物标志物，并预测肿瘤患者的预后。

FTL 在胶质瘤患者血液中高度表达，在胶质瘤进展和治疗耐药中发挥关键作用。抑制FTL 可以破坏肿瘤微环境，杀死癌细胞，并增加化疗的敏感性。这些特征表明，FTL可能是胶质瘤治疗的一个潜在目标靶点。

2. FTL 在胶质瘤中差异性表达，并且与预后相关

在胶质瘤患者血液中发现FTL 表达水平显著高于正常人，尤其是胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)的患者。同时发现FTL 表达量在高级别胶质瘤中明显高于低级别胶质瘤，表明FTL 是促进胶质瘤进展的重要调控因子，但相关研究并没有进一步阐明FTL 在不同级别胶质瘤中的表达情况。癌症基因组图谱(TCGA)项目通过下一代测序揭示了GBM 的全面遗传和转录组图谱，它将GBM分为四种分子亚型:神经型、神经亚型、间充质型和经典型，发现与其余三种亚型相比，FTL 在间质型胶质瘤组织中的表达量更高。

在胶质瘤基因表达中，异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突变和1p/19q 共缺失是提示胶质瘤患者预后良好的独特指标，而未突变的IDH1/2 野生型胶质瘤和1p/19q 非共缺失的胶质瘤中FTL 表达显著更高，相关调控机制仍有待进一步研究。通过对胶质瘤患者进行FTL 单变量生存分析，发现高表达FTL 患者的总生存期明显低于低表达FTL 患者，并且在同一级别胶质瘤中低表达FTL 患者的总生存期优于高表达FTL 患者。提示FTL与胶质瘤患者预后之间密切相关，是胶质瘤患者预后的关键因子，可作为预后评估的新型潜在生物标志物。

3. FTL 促进胶质瘤细胞增殖

胶质瘤细胞具有增殖失控的特性，导致周围正常脑组织生理环境遭到破环。有研究发现FTL 是调控胶质瘤细胞增殖的重要因子。一方面，FTL 主要存在于胶质瘤的细胞核中，参与细胞的有丝分裂，在有丝分裂过程中，FTL 在分裂中期存在于纺锤体中，在分裂后期促进着丝点断裂，使细胞质发生分裂。敲低FTL 可明显抑制胶质瘤细胞的增殖分裂，细胞周期被阻滞在G2 / M 期且细胞呈现明显的凋亡趋势，同时胶质瘤细胞自噬增多，细胞内活性氧(ROS)显著增加，促进胶质瘤细胞膜脂质过氧化发生铁死亡，但具体调控机制仍有待进一步研究。

另一方面研究发现，FTL 表达与GADD45A 显著相关，GADD45A 是一种抑癌基因，在胶质瘤细胞增殖、细胞周期调控、DNA 修复中发挥重要作用，GADD45A 可通过激活下游JNK 信号蛋白，诱导胶质瘤细胞凋亡。抑制FTL 基因导致GADD45A表达水平明显升高，通过编码蛋白质抑制胶质瘤细胞增殖。而在GBM 中FTL 表达水平明显高于LGG，GADD45A 抑癌基因发挥作用减弱，GBM 细胞相对于LGG 具有更强的增殖能力。

4. FTL 促进胶质瘤迁移侵袭

4.1 通过分泌细胞因子方式

高度的迁移和侵袭能力是胶质瘤的恶性程度重要体现，其生物学特性给胶质瘤的手术切除造成极大的困难，既往研究发现胶质瘤在脑组织中，其会分泌多种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)降解周围正常脑细胞外基质，以便胶质瘤向周围正常脑组织迁移和侵袭，其中MMP2 是重要的效应分子，MMP2 通过降解胶原蛋白、纤维连接蛋白等基质蛋白促进肿瘤迁移。

研究发现抑制FTL 表达可显著减少MMP2 表达，FTL 过表达时MMP2 表达也随即增多，表明FTL 有促进MMP2分泌，进一步促进胶质瘤细胞迁移和侵袭的重要作用。

4.2 通过促进上皮间充质转化方式

上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)主要是指肿瘤从上皮细胞表型逐渐向间质细胞表型转化的一个过程，EMT 可降低肿瘤细胞之间的黏附性，改变胶质瘤细胞极性进而提高胶质瘤细胞迁移和侵袭能力。研究发现，低级别胶质瘤向高级别胶质瘤发展过程中经历了EMT 过程，抑制FTL 表达可显著抑制胶质瘤EMT 相关蛋白(如Vimentin、Snail1 和E - cadherin 等) 的表达，使胶质瘤细胞更难于从原发部位脱离，进而抑制胶质瘤细胞迁移侵袭。因此表明EMT 在胶质瘤侵袭迁移过程中发挥着重要作用，可通过更深入研究EMT 分子机制和信号通路，为胶质瘤治疗提供新的思路和方法。

4.3 通过免疫抑制方式

肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAM)是胶质瘤微环境中最丰富的非肿瘤细胞群，在胶质瘤的免疫逃避和免疫治疗耐药中起着至关重要的作用。在免疫抑制性肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中，TAM 可被分化为抗肿瘤/ 免疫刺激(M1) 表型或促肿瘤/ 免疫抑制(M2)表型。

研究发现，FTL 参与胶质瘤TAM 的分化过程，FTL 通过促进TAM 分化为M2 表型，促进胶质瘤细胞发生免疫逃逸以及侵袭等生物学过程。在胶质瘤免疫抑制过程中，CD8 + T 淋巴细胞可释放细胞毒性分子，特异性识别和抑制肿瘤细胞生长。靶向抑制FTL 时，组织内CD8 + T 淋巴细胞相对比例明显增加，表明FTL 可通过抑制CD8 + T 淋巴细胞释放细胞毒性因子发挥免疫抑制作用，从而促进胶质瘤发生发展。

4.4 通过血管生成途径

胶质瘤细胞具有丰富的血管网络，为其侵袭迁移提供源源不断的营养物质。血管生成包括血管内皮细胞活化、增生与迁移、细胞外基质和基底膜降解、管腔样结构形成与融合及细胞外基质重建等多种方式。体外实验研究发现，特异性抑制胶质瘤FTL 表达可减少小鼠胶质瘤血管生成。

另一方面，FTL 也可通过促进MMP2 的分泌，MMP2 能够降解细胞外基质，使细胞质间质的空隙增大，为新生血管形成提供有利空间，同时MPP2 通过提高胶质瘤血管内皮细胞移动能力，促进血管生成，从而促进胶质瘤迁移侵袭。

4.5 通过AKT / GSK3β/ β - catenin 通路

经典的AKT/ GSK3β/ β - catenin 通路在恶性肿瘤迁移及侵袭过程中发挥着重要作用。在细胞中，AKT 是一种丝氨酸/ 苏氨酸激酶，其可被细胞膜上磷脂酰激酶1(PDK1)磷酸化为p - AKT，研究发现，FTL 表达与p - AKT 成正相关，而p -AKT 可使糖原合成酶激酶- 3β(GSK3β)发生磷酸化，导致细胞内失活状态的GSK3β 减少。而细胞内GSK3β 可以与β - catenin 相互结合，使β -catenin 发生裂解，从而β - catenin 入核量增加，与TCF/ LEF 转录因子结合，调控靶基因(如MMPs，vimentin 等)表达，分泌细胞因子，促进胶质瘤细胞迁移及侵袭。表明FTL 在胶质瘤细胞可通过AKT/GSK3β/ β - catenin 信号通路促进迁移与侵袭。

5. FTL 促进胶质瘤对治疗产生耐药性

5.1 FTL 促进胶质瘤化疗耐药

替莫唑胺(TMZ)是胶质瘤手术后一线化疗药物，其可以自由透过血脑屏障，进入颅内胶质瘤细胞，TMZ 主要通过产生O6 - 鸟嘌呤甲基化(O6 -methylguanine，O6 - MeG)发挥抗肿瘤作用，由于O -6 - 甲基鸟嘌呤- DNA 甲基转移酶(O - 6 -methylguanine - DNA methyltransferase，MGMT)介导的O6 - MeG 去甲基化，导致胶质瘤患者对TMZ 产生耐药，很多患者难以从TMZ 治疗中获益。

通过生物信息数据库分析发现，FTL 表达与胶质瘤组织中的MGMT 表达相关，未甲基化MGMT 启动子患者的FTL 水平高于甲基化MGMT 启动子患者，表明FTL 在胶质瘤对TMZ 产生化疗耐药过程中发挥着重要作用。同时研究发现特异性抑制FTL 表达可明显提高TMZ 对胶质瘤的化疗疗效，而通过质粒转染过表达FTL 的胶质瘤细胞对TMZ 药物治疗敏感性降低，表明FTL 促进胶质瘤对TMZ 化疗耐药。但具体调控机制仍不知，后期可通过靶向FTL 联合化疗药物来提高患者治疗效果，延长总生存期及无进展生存期。

5.2 FTL 促进胶质瘤免疫治疗耐药

免疫检查点抑制剂(PD -1)是胶质瘤的免疫治疗药物，其基因表达主要位于胶质瘤的T 细胞簇中，胶质瘤可通过基因突变表达更低的免疫检查点分子，使胶质瘤细胞逃避PD - 1 的识别，降低其疗效。研究发现，抑制FTL 显著改善了PD - 1对胶质瘤的治疗效果。另一方面研究发现，FTL通过抑制CD8 + T 细胞的激活，减少免疫抑制因子释放，从而逃避免疫系统的监视和攻击。表明FTL 促进了胶质瘤对免疫治疗的耐药性。因此后续可进一步探索基于患者基因型和肿瘤特征个性化的治疗方案，以提高治疗的针对性和有效性。

6. 总结与展望

FTL 在胶质瘤中高度表达，与胶质瘤恶性程度及预后显著相关，FTL 通过增殖、上皮间充质转化、免疫抑制、血管生成等途径促进胶质瘤的进展，降低了胶质瘤对化疗及免疫治疗的疗效，FTL 可能成为胶质瘤治疗新的重要靶点，但是关于FTL 在胶质瘤具体调控机制还不明确。随着实验研究进展，可以进一步探讨FTL 在胶质瘤中的调控机制，通过靶向FTL 联合化疗、免疫治疗抗血管治疗等方式达到治疗胶质瘤的目的，从而有望达到延长患者生存时间，改善患者生存质量。

来源：孙亚博，朱永基，于江龙.铁蛋白轻链促进胶质瘤迁移侵袭及耐药的研究进展[J].现代肿瘤医学，2025，33(04):695-700.