2025年1月，全新靶向CD38单抗——艾沙妥昔单抗注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于与泊马度胺和地塞米松联合用药（Isa-Pd），治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤（MM）成人患者，其核心研究ICARIA-MM中，Isa-Pd方案在来那度胺难治、1q+等不同类型复发难治性（RR）MM中展现出良好的疗效和安全性^1-2。时隔数日，再传喜讯。艾沙妥昔单抗注射液又获NMPA批准扩展新适应症，与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药（Isa-VRd），治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）成人患者，为不适合移植（TIE）NDMM患者带来了全新选择。在此，医脉通特邀四川大学华西医院牛挺教授、青岛市市立医院钟玉萍教授、河南省肿瘤医院房佰俊教授、西安交通大学第二附属医院赵万红教授分享TIE NDMM的治疗现状及优化策略等内容，以期为临床医生提供更全面的治疗依据，最终改善这部分患者的生存预后。

目前中国大量TIE NDMM患者亟需更优一线方案

随着ASCT和新药的应用，MM的总生存期（OS）明显延长，但MM仍难以彻底治愈³。一项来自Mayo诊所的回顾性研究，纳入了1557例MM患者，旨在探索长期和短期生存的预后因素。结果显示，中位随访72.9个月，一线治疗后无进展生存期（PFS）大于5年的患者的中位OS尚未达到，而一线治疗后PFS在2-5年和小于2年的患者，其中位OS分别为109.7个月和39.7个月⁴（图1）。因此，一线治疗获得更长PFS是患者整体生存获益的关键。此外，有研究显示，随着治疗线数的增加，MM患者的流失率呈现逐步上升的趋势，仅有54.3%的患者可接受二线治疗⁵。因此，有效的一线治疗至关重要。

图1 一线治疗后不同PFS亚组的OS

不仅如此，真实世界中有大量MM患者一线未接受移植。INSIGHT MM研究是一项全球大型前瞻性、观察性研究，共纳入4188例MM患者。结果显示，约62%的NDMM患者未接受移植⁶，而中国真实世界研究显示，一线未接受移植的MM患者比例甚至高达74%-89%^7-9。值得注意的是，相较于适合移植的NDMM患者，TIE NDMM患者面临着OS较短（39.52 个月 vs 85.45 个月）¹⁰、治疗难度大（年龄更大且合并症发生率更高）¹¹以及二线治疗流失率高（49.1% vs 12.0%）⁵等治疗困境。因此，优化TIE NDMM一线治疗方案迫在眉睫。

对于NDMM患者而言，实现早期深度缓解，并延长生存是主要的治疗目标¹²，而TIE NDMM患者由于预后更差，治疗难度更大，因此具有更高的快速、深度、持续缓解和延长生存期的需求。目前，VRd方案为TIE NDMM患者的标准治疗方案，但治疗后患者的缓解深度和生存获益仍有一定的提升空间^13-16。研究显示，接受VRd一线治疗的患者的中位PFS不足3.5年（26.5-41个月）、≥完全缓解（CR）率仅为18.5%-24.2%、中位一线治疗持续时间仅为5.5个月^14-16，因此，需要升级为四药联合方案，使患者获得更深的缓解。但现有的四药方案疗效满足治疗需求，却在安全性方面不尽如人意（3-4级感染发生率达23.1%）¹⁷。因此，研发疗效更佳且安全性更好的四药方案，已成为当前攻克TIE NDMM治疗难题的关键。

Isa-VRd较VRd方案带来更长PFS和更高MRD阴性率，中国亚组与全球人群结果一致

在攻克TIE NDMM治疗困境的征程中，靶向CD38分子的创新疗法正不断取得突破性进展，为临床实践带来重大变革。艾沙妥昔单抗，作为全新靶向CD38单抗，具有独特的结构和全新的机制，可与蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）联合使用产生协同作用，诱导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）增强，从而促进抗肿瘤作用^18-21（图2）。目前，艾沙妥昔单抗已成为国内首个且唯一获批与标准治疗VRd方案联合使用的CD38单抗。IMROZ研究进一步验证了该联合方案的显著疗效。

*Isa：艾沙妥昔单抗；V：硼替佐米；R：来那度胺；d：地塞米松；DR5：死亡受体5；HLA-E：人类白细胞抗原E；NK：自然杀伤；c-MYC：Myc原癌基因蛋白；NuRD：核小体重塑与去乙酰化酶；NF-κB：活化B细胞的核因子κ轻链增强子

图2 Isa-VRd四药联合协同机制^19-21

IMROZ研究²²是一项全球性多中心、随机、开放标签的III期临床试验，共纳入466例TIE NDMM患者，3∶2随机接受Isa-VRd或VRd方案治疗。结果显示，中位随访59.7个月，Isa-VRd组中位PFS未达到，而VRd组中位PFS为54.3个月，且Isa-VRd组60个月PFS率较VRd组更高（63.2% vs 45.2%），疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.60，P<0.001）（图3）²²。根据当前趋势，预计Isa-VRd组的中位PFS可达90个月左右²³。缓解深度方面，Isa-VRd组≥CR率达74.7%；此外，Isa-VRd组的微小残留病（MRD）阴性率为58.1%，较VRd组（43.6%）更高（OR=1.79）²²。值得注意的是，Isa-VRd组（46.8%）≥12个月的持续MRD阴性率约为VRd组（24.3%）的2倍（图4）²²。安全性方面，将艾沙妥昔单抗加入VRd方案后，未观察到新的不良事件。整体而言，将艾沙妥昔单抗加入当前标准三药联合方案，可带来PFS获益和持续深度缓解，且毒性相似²²。

图3 Isa-VRd组和VRd组的PFS

图4 Isa-VRd组和VRd组的MRD阴性率

此外，针对中国人群的亚组分析进一步验证了Isa-VRd方案的有效性。IMROZ研究中国队列²⁴纳入50例患者，结果显示，与VRd相比，Isa-VRd治疗可带来更长PFS（未达到 vs 37.5个月；HR=0.317），患者疾病进展或死亡风险降低68%。此外，Isa-VRd方案可为中国患者带来深度缓解，12个月MRD阴性率达54.8%，是VRd组（15.8%）的3倍以上。安全性方面，未观察到新的不良事件，提示该方案在中国患者中同样具有良好的耐受性。

综上所述，在IMROZ全球研究及中国队列中，艾沙妥昔单抗联合VRd方案展现出了持久且深度的缓解效果，为TIE NDMM患者带来了显著的生存获益，同时在安全性方面表现良好。这一联合疗法有望进一步改善TIE NDMM患者的临床预后，为临床治疗提供更优选择。

Isa-VRd方案凭借其巨大潜力获国内外多部权威指南认可

医学指南作为临床实践的权威参考，基于大量临床研究数据、专家经验和共识制定而成，为临床医生提供科学、可靠的诊疗决策依据，确保患者获得规范的治疗。鉴于IMROZ研究的优秀成果，国内外多项权威指南均对Isa-VRd方案用于TIE NDMM患者治疗给予了明确推荐。2025年第1版美国国家综合癌症网络（NCCN）MM指南推荐Isa-VRd方案用于治疗<80岁的非虚弱TIE NDMM患者（优先推荐）（图5）²⁵。同时，在中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2024版）中，Isa-VRd也作为Ⅰ级推荐用于治疗TIE NDMM患者¹³。中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订版）也提出将CD38单抗+VRd方案作为TIE NDMM的初始诱导方案（强推荐）²⁶。此外，2024年中国肿瘤整合诊治指南（CACA）将Isa-VRd作为唯一首选推荐的四药方案，用于治疗<80岁且非虚弱的TIE NDMM患者¹²。目前，Isa-VRd方案的临床价值和应用前景已得到广泛认可，为MM的治疗提供了新的思路与方向，有力推动了治疗模式的革新。 

图5 Isa-VRd方案获国内外权威指南推荐

专家点评

牛挺教授

四川大学华西医院

对于TIE NDMM患者而言，一线治疗对他们的生存获益至关重要。然而，现有的标准方案和其他四药方案都存在不足之处。因此，一线治疗方案亟待优化，而艾沙妥昔单抗的出现改变了这一局面。IMROZ全球研究和中国亚组分析表明，Isa-VRd方案与VRd方案相比，降低疾病进展或死亡风险达40%，≥CR率、MRD阴性率及≥12个月MRD阴性率等缓解指标都高于VRd方案，且安全性良好。基于上述结果，Isa-VRd方案获得了国内外权威指南的推荐，增强了临床医生使用该方案的信心，有望进一步推动TIE NDMM治疗模式的革新。

钟玉萍教授

青岛市市立医院

目前，中国有大量未接受移植的患者，与适合移植患者相比，他们的OS更短、治疗难度更大、二线治疗流失率更高。因此，TIE NDMM患者具有更高的快速、深度、持续缓解和延长生存期的需求。IMROZ研究及中国亚组分析均表明，Isa-VRd方案与传统VRd方案相比，可为TIE NDMM患者带来更深的缓解和更长的生存，有望缩小TIE NDMM患者与适合移植患者的预后差距，为TIE NDMM患者一线治疗提供有力选择。

房佰俊教授

河南省肿瘤医院

目前，TIE NDMM患者的标准治疗方案为VRd方案，但使用该方案治疗后，患者的中位PFS不足3.5年、≥CR率仅为18.5%-24.2%，有待进一步提升。现有的四药方案在提升缓解深度上具备一定优势，但严重感染等安全性问题仍有待改善。Isa-VRd方案不仅能显著延长患者PFS，加深缓解，且在安全性方面，未观察到新的不良事件。从疗效和安全性方面综合考量，Isa-VRd方案展现出巨大潜力，有望重塑TIE NDMM的一线治疗标准。

赵万红教授

西安交通大学第二附属医院

艾沙妥昔单抗新适应症获批，为TIE NDMM患者带来了福音。随着用药患者进一步增多，临床医生将积累更丰富的数据。这些数据不仅能为TIE NDMM患者提供更精准的治疗，还有助于探索该方案在适合移植及高危等人群中的应用价值，进一步扩大适用人群，为不同类型的患者制定更具针对性的治疗策略，推动中国MM治疗领域不断优化，提升MM的整体治疗水平。

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

四川大学华西医院血液内科主任、血液病研究所所长

生物治疗全国重点实验室和生物治疗协同创新中心主要研究者（PI）

转化医学国家重大科技基础设施（四川）主要研究者（PI）

天府青城计划医疗卫生领军人才(天府名医)，首届华西医院十大医师榜样

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心和医疗器械技术审评中心审评专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任

四川省干细胞技术与细胞治疗协会副会长

四川省医学会血液学分会主任委员

负责国家自然基金委重点项目、国家科技部重点研发计划项目等20余项

血液疾病专业方向:淋巴细胞疾病（淋巴瘤、骨髓瘤）

钟玉萍 教授

青岛市市立医院  血液科主任  青岛市高层次引进人才

亚洲骨髓瘤网成员（AMN）

中国医师协会血液科医师分会全国委员

中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专业委员会主任委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会 委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会常委

中国老年学会血液肿瘤专业委员会常委

山东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

山东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会浆细胞疾病工作组组长

北京协和医学院博士，曾于美国德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤系做博士后研究，先后到梅奥，意大利都灵医学院和国际骨髓瘤基金会等国际医疗中心进行学习和交流。

2004年-2020年在首都医科大学附属北京朝阳医院工作

发表文章60余篇，SCI 30余篇。参编人民卫生出版社出版的《多发性骨髓瘤》2部；主持和参与多项基金。参与多部行业指南的撰写与讨论。

研究方向：淋巴、浆细胞疾病的诊断与治疗

房佰俊 教授

二级教授, 主任医师, 医学博士, 博导

河南省肿瘤医院 (郑州大学附属肿瘤医院) 血液科主任

国务院政府特殊津贴专家 

新世纪百千万人才工程国家级人选

中原千人计划科技创新领军人才

河南省高层次（B类）人才

河南省骨髓瘤基础与临床创新团队学术带头人

中华医学会血液学分会 委员

河南省医学会血液病学分会 候任主委, 浆细胞疾病学组 组长

中国老年医学会血液学分会第二届委员会 常委

中国医药教育协会骨髓瘤分会 主委

中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会 常委

中国抗癌协会中西整合骨髓瘤专委会 常委

中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专委会 常委

中国医药教育协会血液学专业委员会 常委

中国医师协会骨髓瘤专业委员会 委员

中华医学会血液学分会骨髓瘤学组 委员

河南省医师协会血液科医师分会 副会长

河南省实验血液学专业委员会 副主委

赵万红 教授

医学博士 主任医师 博士生导师 血液科主任

陕西省医师协会血液学分会副会长

陕西省抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员

陕西省抗癌协会造血干细胞移植分会第一二届副主任委员

曾主持国科金及省自然重大科研项目，第一作者在JCO/JHO/BLOOD等杂志发表研究论文

审批编码：MAT-CN-2505714