乳腺癌已经成为世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，在各个乳腺癌分子亚型中，雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体-2（Human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）表达均为阴性的三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）占比约15%。因TNBC相较于其他亚型乳腺癌缺乏有效的药物靶点，其治疗多依赖于化疗。近年来，随着分子检测手段的不断发展与进步，以及研究者对TNBC肿瘤微环境和TNBC免疫原性的不断认识，免疫治疗打开了TNBC治疗的新格局。

TNBC免疫治疗的基础

TNBC中肿瘤浸润淋巴细胞（Tumer-infiltrating lymphocyte，TILs）数目和肿瘤突变负荷（Tumer mutation burden，TMB）等免疫相关指标高于其它亚型，具有更强的免疫活性，为TNBC免疫治疗的有效性奠定了基础。TNBC免疫治疗大致可以分为免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）、过继性细胞免疫疗法（Adoptive cell transfer therapy，ACT）、肿瘤疫苗（Cancer vaccines，CV）和溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）。ICIs是能够有效结合免疫检查点并阻断其功能的单克隆抗体，以程序性死亡受体-配体1（Programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的ICIs的成功应用为我们带来了TNBC免疫治疗的信心。

早期TNBC免疫治疗研究进展

随着KEYNOTE-355^[1]、IMpassion-130^[2,3]等研究证实免疫治疗在晚期TNBC中的疗效与安全性，研究者开始着眼于探索免疫治疗在早期TNBC患者中的疗效。早期临床研究KEYNOTE-173^[4]和I-SPY2^[5]首先证实了新辅助治疗采用帕博利珠单抗联合化疗相较于单纯化疗能够显著提高病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率。从KEYNOTE-173延伸出的III期、前瞻性、随机、安慰剂对照研究KEYNOTE-522 ^[6-9]探索了早期TNBC新辅助治疗在紫杉+卡铂序贯蒽环+环磷酰胺（TP-AC）化疗的基础上联合PD-L1抑制剂帕博利珠单抗的疗效，结果提示帕博利珠单抗相较于安慰剂能够明显改善pCR率（64.8% VS 51.2%）并带来无事件生存（event-free survival，EFS）的获益（84.5% VS 76.8%）。亚组分析中，不论PD-L1表达、肿瘤大小、淋巴结状态、疾病分期，帕博利珠单抗的获益与整体人群都是一致的。在2024年最新公布的5年随访数据中， 帕博利珠单抗也为患者带来了总生存（Overall survival，OS）的获益（86.6% VS 81.7%）。KEYNOTE-522研究为早期TNBC免疫治疗提供了更高级别的循证医学证据，也将早期TNBC真正带入了免疫治疗的时代。在IMpassion系列研究中，IMpassion031探索了阿替利珠单抗联合标准化疗在早期TNBC中的新辅助疗效^[10]，研究结果同样显示不论PD-L1表达状态如何，阿替利珠单抗 相比于安慰剂均能够改善pCR 率。基于以上研究，新辅助治疗阶段加用免疫治疗具有明显优势，新辅助治疗阶段已经被认为是免疫治疗的重要切入点。

在新辅助治疗后的辅助治疗阶段，KEYNOTE-522研究提示无论术后能否达到pCR，辅助治疗继续使用帕博利珠单抗都能够改善EFS，而IMpassion031研究在辅助阶段中不论患者是否达到pCR均未看到获益。2024年ASCO会议汇报了另一项III期研究A-BRAVE的结果，其中一个队列（Stratum A）分析了PD-L1抑制剂Avelumab在新辅助治疗后non-pCR患者中的疗效，其主要研究终点是无病生存期（Disease free survival，DFS），次要终点为OS。中位随访52.1个月后，数据显示出Avelumab对于DFS在数值上的改善（66.9% VS 60.7%），但尚未达到研究终点，而在次要终点的分析中，我们惊喜地看到了OS的改善（84.8% VS 76.3%）。

免疫治疗在早期TNBC的辅助治疗阶段的地位尚不明确。IMpassion030探索性的对比了阿替利珠单抗联合标准蒽环类/紫杉醇化疗与单纯化疗治疗早期TNBC的疗效和安全性，2023年SABCS会议公布了研究的最终结果：术后辅助化疗中添加阿替利珠单抗并没有改善早期TNBC的无浸润性疾病生存期（iDFS），不同亚组分析中也均未看到获益，研究以失败告终。A-BRAVE研究的另一组队列（Stratum B）探索了早期高危TNBC患者辅助治疗阶段加用Avelumab免疫治疗的疗效，结果提示Avelumab辅助治疗并不能显著改善高危 TNBC 患者的 DFS，但在OS中同样可以看到获益。

早期TNBC免疫治疗展望

免疫治疗在早期TNBC治疗中的作用已初见成效，但在临床中最佳治疗时机以及人群的选择、免疫治疗的药物配伍、免疫相关不良事件管理等诸多问题也需要我们进一步探索。

01、免疫治疗时机及人群的选择

新辅助治疗是早期TNBC免疫治疗的最佳选择时机。根据KEYNOTE-522和IMpassion031带来的全人群获益的研究结果，国内外指南共识均推荐符合新辅助化疗适应证的 Ⅱ-Ⅲ 期早期TNBC患者，可以考虑在新辅助阶段应用免疫联合化疗的治疗方案，并在治疗期间每2个周期进行一次疗效评估，治疗有效者应完成预设疗程，无效患者应及时调整治疗方案。

在早期TNBC新辅助治疗后的辅助治疗阶段，基于KEYNOTE-522研究，《乳腺癌免疫治疗临床应用中国专家共识（2024）》推荐达到pCR的患者，若术前已使用PD-1抑制剂，术后继续PD-1抑制剂治疗满1年 (1A，1级)；对于non-pCR的TNBC患者，若术前已使用PD-1抑制剂，术后可考虑继续使用PD-1抑制剂满1年 (1A，1级)。虽然KEYNOTE-522和IMpassion031在新辅助治疗后辅助治疗阶段为我们带来了不同的研究成果，但A-BRAVE研究Stratum A中所展示的non-pCR患者的OS获益，让我们对新辅助治疗后使用免疫治疗依然怀有信心。至于新辅助治疗后继续使用免疫治疗的适宜人群是pCR还是non-pCR患者，亦或是具有某一类临床病理特征的患者都需要进一步探索，期待SWOG S1418研究和OptimeICE研究为新辅助治疗后non-pCR和pCR的患者是否继续使用免疫治疗提供更多的循证医学证据。

对于不需要接受新辅助治疗的早期TNBC患者，辅助治疗加用免疫治疗能否取得一定的生存获益尚未可知。IMpassion030研究在早期高危TNBC辅助治疗阶段加用阿替利珠单抗并因未获得生存获益而宣告终止，A-BRAVE研究的Stratum B虽然没有达到主要研究终点iDFS，但我们惊喜地看到了次要终点OS的改善，未来早期TNBC术后辅助免疫治疗能否获得生存获益还需进一步探索。

02、免疫治疗药物配伍的选择

依据KEYNOTE-522和IMpassion031研究，目前国内专家共识推荐与免疫治疗联合的化疗采用紫杉类+铂类序贯蒽环类方案，至于能否“去蒽环”尚存在争议。II期NeoPACT研究表明，多西他赛+卡铂联合帕博利珠单抗方案用于早期TNBC新辅助治疗够带来58% 的pCR率和86% 的3年EFS率^[11]，而III期 NeoTRIP研究选择的白蛋白结合型紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗的方案未观察到明显的pCR和EFS的改善^[12]。对比分析两个研究，除了PD-L1抑制剂使用不同外，NeoTRIP研究的阴性结果可能与其纳入了更多T3/4和N+的患者相关。除此之外，我国的II期cTRIO研究在早期TNBC新辅助治疗阶段采用白蛋白结合型紫杉醇+卡铂联合PD-L1抑制剂替雷利珠单抗的方案，pCR率达到了56.5%。综合现有研究数据，早期TNBC新辅助化疗联合免疫治疗去蒽环似乎能够带来一定的疗效，我国专家共识也提出紫杉类+铂类两药方案可作为可选的新辅助阶段免疫联合化疗方案 (1B，2级)，但仍缺乏更高级别的证据支撑，期待SWOG 2212研究能带来早期TNBC新辅助化疗联合免疫治疗到底能否去蒽环的直接证据。

近年来ADC类药物联合免疫治疗也是TNBC研究的一大热点。2024年ESMO会议公布的I-SPY2.2研究^[13]结果提示，在早期TNBC新辅助治疗中ADC类药物Dato-DXd联合PD-L1 抑制剂 Durvalumab能够显著改善免疫标志物阳性（Immune+）患者的pCR率（43%），模型pCR率则高达65%，均超过阈值（40%），这一结果为早期TNBC新辅助治疗提供了ADC类药物联合免疫治疗的新思路。此外，靶向Trop-2的新一代ADC类药物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）在早期TNBC新辅助治疗的II期NeoSTAR研究，SG 联合阿替利珠单抗治疗早期TNBC新辅助治疗后non-pCR患者疗效的II期ASPRIA研究，以及SG+ 帕博利珠单抗、卡培他滨+帕博利珠单抗、 帕博利珠单抗单药用于早期TNBC新辅助治疗后non-pCR患者III期ASCENT-05研究正在开展中。目前基于免疫相关治疗在其他瘤种中已经证实的治疗安全性，专家共识也提出，在新辅助治疗后的辅助治疗中，对于非常有必要进行加强治疗的non-pCR患者中可以尝试推荐帕博利珠单抗联合奥拉帕利或卡培他滨：对于BRCA突变患者，奥拉帕利是可考虑的方案，对于未突变的患者卡培他滨是non-pCR加强治疗的有效方案。

03、免疫治疗的不良事件管理

随着ICIs应用的日益广泛，免疫治疗所带来的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）逐渐凸显。现阶段irAEs的主要作用机制包括：T 细胞激活和肿瘤抗原交叉反应导致正常组织遭破坏、B细胞介导自身抗体产生、T细胞分泌高水平的细胞因子以及单克隆抗体的直接作用^[14]。相比于化疗的不良事件而言，irAEs具有一定滞后性，其高峰大多发生在ICI单药治疗的4周期左右，ICIs联合化疗的irAEs高峰一般早于单药治疗。总体来说，TNBC免疫治疗出现的免疫相关不良事件是较为轻症可控的，常见的不良事件包括甲状腺功能异常、肝功能异常、皮肤毒性反应、免疫相关肺炎等等。

在irAEs的管理上，依据指南共识推荐，临床医生对于irAEs要以预防为主，在免疫治疗开始前充分做到基线评估，对于irAEs早期识别，明确irAEs的分级，及时合理治疗，必要时联合多学科诊治，切实落实 “预防-评估-诊断-治疗-随访”的全流程管理原则，以确保治疗的安全有效进行。

总结

免疫治疗已成为早期TNBC重要的新辅助治疗手段。未来相信随着研究进一步的深入，更多的循证医学证据能为早期TNBC免疫治疗最佳时机和适宜患者人群的筛选、免疫治疗的药物配伍、免疫相关不良事件管理、乃至筛选免疫相关生物标志物等诸多问题带来答案，指导临床医生为患者提供更加精准的个体化治疗。