我们在治疗MM方面有一个很大的优势，那就是我们有许多对这种疾病非常多且非常有效的药物。目前，对于不符合移植条件的患者，我们在MM的标准治疗方案是采用四联疗法，通常是达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松和卡非佐米的组合作为四联诱导治疗方案，随后进行造血干细胞移植，理想情况下，再使用达雷妥尤单抗和来那度胺进行二联维持治疗。

路瑾教授

在我国，针对不适宜移植的MM患者，三药联合方案是当前临床主流治疗方案。达雷妥尤单抗、来那度胺联合地塞米松方案是唯一纳入医保目录的标准治疗，基于其经济性优势，在临床中广泛应用。相比之下，其他已证实有效的联合方案因未被医保覆盖，导致患者经济负担较重，应用率较低。例如，艾沙妥昔单抗联合硼替佐米-来那度胺-地塞米松（Isa-VRd）方案，虽在身体状况良好的老年不适宜移植患者中展现出显著的疗效和安全性，但由于缺乏医保支持，临床使用率有限。

此外，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、马法兰及地塞米松（DVMP）的四药联合方案，虽已获得药监部门批准且纳入医保，但实际临床应用存在障碍。其中关键药物口服马法兰尚未在中国获批用于不适宜移植患者的治疗，患者如需使用需自费外购。更为复杂的是，当前医保报销政策以既定治疗方案为依据，而非实际用药情况。因此，若病历中记录采用DVMP方案，即便其他药物属于医保报销范围，也可能因方案完整性问题导致整体治疗费用无法报销。多重因素叠加，使得该方案在我国不适宜移植多发性骨髓瘤患者中的临床可及性严重受限。

目前，本地区不适合移植的MM患者仍以三药联合方案（如VRd或DRd）作为标准一线治疗；四药方案尚未成为本地常规选择，需综合患者疾病特征（尤其非四药诱导治疗过程中，最佳疗效是否可达到VGPR？是否原发难治？）、经济支付能力与地区医保医疗政策、以及治疗目标（尤其是耐受性）进行个体化决策。

对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，治疗目标是实现长期缓解，同样非常重要的是实现无治疗缓解期。所以我们要让患者进入缓解状态，且不需要长期维持治疗或反复治疗。因此，关键在于诱导出无需任何治疗、无需维持就能持久的深度缓解。实现这一目标的最佳方法是四联疗法结合干细胞移植，尤其是对于高危患者，之后再进行两药联合维持治疗。

对于年轻且适宜移植的MM患者，目前国内外治疗理念基本一致，即优先考虑四药联合方案序贯自体造血干细胞移植。这是因为对于该人群，一线治疗的无进展生存期（PFS）至关重要，需尽可能延长其无病生存时间。然而，达雷妥单抗在国内尚未获批用于一线治疗，若患者需一线使用该药物，需自行承担费用。因此，从经济性和可及性出发，大多数患者会选择三药联合方案，即来那度胺联合硼替佐米及地塞米松（RVD）序贯自体造血干细胞移植。

前期研究数据显示，在RVD方案治疗时代，针对高危患者采用双次自体移植（串联移植）仍能显著提升疗效。基于此，临床中对于高危患者通常会优先考虑串联移植策略。

在维持治疗阶段，国内外方案存在一定差异。国外部分中心倾向于采用二联药物维持治疗，而国内研究团队针对适宜与不适宜移植患者开展的蛋白酶体抑制剂联合来那度胺双药维持治疗研究显示，尚无充分证据表明双药维持治疗显著优于单药维持。因此，当前国内临床实践更倾向于采用来那度胺单药维持治疗。值得关注的是，针对高危患者在维持治疗中联合达雷妥单抗的疗效评估，相关临床研究正在进行中，其结果将为高危患者的个体化治疗提供更精准的循证医学依据。

对于适合移植的新诊断MM患者，我们的治疗目标分为两群：（1）若患者具备良好耐受性且有意愿参与临床试验，会鼓励其积极尝试包含新药、新技术或创新方案的前沿研究，以此追求更深度的生化完全缓解，甚至实现微小残留病（MRD）阴性，争取长期生存与更高生活质量。（2）在真实世界中，多数患者将通过1-2次ASCT巩固治疗，治疗目标是至少达到非常好的部分缓解（VGPR）以上的疗效后，进入以来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂为主的维持治疗；若经评估最佳疗效＜VGPR，则会及时调整治疗方案，确保治疗效果最大化、而不会直接进入到降阶梯的维持治疗阶段。

对于R/R MM患者，靶向BCMA最佳治疗方法是CAR-T细胞疗法，因为它能诱导出最深层次且最持久的缓解效果。对于在接受CAR-T细胞治疗后复发的患者，可以给予同样靶向BCMA的双特异性抗体，但最重要的是，这些抗体也可以靶向其他靶点，比如GPRC5D。

目前针对BCMA靶点的靶向药物主要包括三类：BCMA双特异性抗体（双抗）、BCMA CAR-T细胞疗法以及BCMA ADC药物。其中，BCMA ADC药物预计于2026年3-4月可正式供药。现阶段临床实践中主要聚焦于BCMA双抗与BCMA CAR-T细胞疗法。

BCMA双抗药物具有显著的临床优势：其属于即用型药物（off-the-shelf），可及性良好，尤其适用于以下四类患者群体：肿瘤进展快速、一般状况较差、无法耐受细胞采集、虚弱或合并基础疾病患者。相较之下，BCMA CAR-T细胞疗法在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面展现出更优的长期疗效数据。因此，对于不存在上述双抗适用指征的患者，临床更倾向选择CAR-T细胞治疗，以追求更持久的疾病控制。

对于R/R MM患者，治疗选择需结合实际。BCMA靶向CAR-T细胞疗法在国内应用起步早，本地区接受治疗的患者数量多；BCMA靶向双抗刚进入真实世界应用阶段，但随着新药不断涌现，未来患者群体和临床经验将逐步积累。此外，临床观察到，部分患者因为存在反复感染、免疫缺陷且耐受性差，无法直接启用BCMA抗体类药物治疗，但顺利完成BCMA靶向CAR-T细胞治疗。

PART.4 如果患者在接受四联疗法后病情进展，您将如何确定患者对哪种药物产生了耐药性？您会更换免疫调节剂（IMiD）或蛋白酶体抑制剂（PI），还是两者都更换？

在造血干细胞移植后复发的患者，如果他们对来那度胺耐药，通常会接受CAR-T细胞疗法。然后，如果他们在接受CAR-T细胞疗法后复发，在我看来，最佳且最有效的治疗方法是使用双特异性抗体，之后再采用其他任何治疗方案。这种治疗的一个关键要点是桥接治疗，在使用双特异性抗体进行桥接治疗的同时，也可以在使用其他疗法和进行CAR-T细胞输注之间采用放疗。

关于四药联合方案后患者疾病进展的处理策略，需依据疾病进展类型制定方案。若患者在治疗过程中出现疾病进展（即治疗中进展），通常提示其对当前方案中的免疫调节剂（IMiD）与蛋白酶体抑制剂（PI）均产生耐药。在此类情况下，建议同时更换上述两类药物，而非仅单药调整，以避免因交叉耐药导致疗效受限。若考虑更精准的靶向治疗策略，也可直接进入靶向BCMA治疗阶段。

当患者接受四联疗法后病情进展，首先会将靶向BCMA的治疗纳入方案，再联合或桥接其他新型药物。判断患者对免疫调节剂（IMiD）或蛋白酶体抑制剂（PI）的耐药性时，以疾病进展前1年内的药物暴露为参考依据。例如，若患者使用来那度胺维持治疗2年后复发，通常认为其对诱导阶段使用过且曾有效的PI类药物并不耐药。

是的，在德国，我们仍然倾向于让很多患者接受移植。不过，在我看来，在四联疗法的时代，并没有直接证据表明真的要让每一位符合移植条件的患者都接受移植。我只会让那些患有高危疾病、髓外疾病或具有高危遗传学特征的患者接受移植，并且可能还会考虑进行串联干细胞移植。因为我们必须考虑到，尤其是对于这些新诊断的患者，移植仍然存在相当大的毒性，而在四联疗法和二联维持治疗的时代，这种治疗方案也是非常安全有效的。

关于最后一个问题，我同意Nico Gagelman博士的观点：在四药联合方案的一线治疗中，自体造血干细胞移植（ASCT）仍为必要选择，但针对是否实施串联移植，需结合患者具体情况审慎评估。

关键III期临床试验数据显示，即便适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者接受四联疗法诱导，一线自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗对PFS的获益仍未被动摇。因此，专业共识从治疗平台的整体推荐角度，仍肯定ASCT在四联疗法时代作为一线巩固治疗的地位；同时，也注意到对于标危且经诱导治疗后持续达微小残留病（MRD）阴性的患者，能否通过密切监测MRD替代ASCT，还需更多临床研究进一步验证。