作者：韩鸿禧，苏元萍，唐北燕，余海佳，袁国强，兰州大学第二医院神经外科；刘蔚国，兰州大学基础医学院

胶质瘤作为中枢神经系统难治性的原发肿瘤，具有高侵袭性、原生血管形成、血脑屏障限制、肿瘤耐药等特点。与其他部位肿瘤相比，胶质瘤借助血脑屏障形成了独特的生存环境—肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)。它由肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、血管以及各种细胞分泌的生物因子及细胞外基质共同构成。

常见的免疫细胞有巨噬细胞、T 细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)、树突状细胞(dendritic cells，DC)等。TME 除了具有缺氧、乳酸堆积、营养物质缺乏的特点之外，胶质瘤细胞分泌的多种免疫调节因子与TME 中的免疫细胞相互影响，形成了胶质瘤的免疫逃逸、免疫抑制、免疫耐受和肿瘤血管生成等特点。本文以胶质瘤微环境中巨噬细胞为切入点，综述巨噬细胞在不同的极化状态下对胶质瘤发生的影响。

1.小胶质细胞与巨噬细胞

TME 中小胶质细胞和巨噬细胞的作用是近年来研究的热点，广泛浸润的小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞统称为胶质瘤相关小胶质细胞/ 巨噬细胞(glioma associated microglia/ macrophages，GAMs)。但TME 中的巨噬细胞与小胶质细胞群体浸润在一起，几乎没有区别而且难以独立研究。

在生理条件下血脑屏障限制细胞和物质进出大脑，所以巨噬细胞较少穿过血脑屏障，而小胶质细胞作为中枢神经系统中的常驻巨噬细胞，通过吞噬凋亡细胞和支持神经发生、突触完善和轴突生长来维持大脑的发育和神经环境的平衡，对中枢神经系统(central nervous system，CNS)的稳态发挥了重要的作用，且树突结构参与脑内免疫监视，是第一道免疫防线的重要组成部分。GAMs 作为TME 中主要的免疫细胞，占肿瘤细胞的50%，在GBM 微环境中骨髓来源的巨噬细胞和单核细胞占总GAMs 的85%，而大脑常驻小胶质细胞占比15%。

GAMs在胶质瘤免疫抑制微环境中庞大的数量占比在胶质瘤的发生发展中扮演重要的作用：参与肿瘤形成、生长、迁移、血管生成、免疫抑制，并在治疗耐药性和代谢中起关键作用。另外它还与肿瘤分级呈正相关，与生存率呈负相关。

2.GAMs 的激活

TME 中肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAMs)共生。而TAMs 在肿瘤血管生成、免疫逃避、炎症、转移等进展中起重要作用，因此其成为理想和有吸引力的治疗靶点具有广阔的前景。HAMBARDZUMYAN 等发现小胶质细胞可以被胶质瘤细胞分泌的CSF-1 和CX3CL1 激活来上调TGF-β、IL-1β、EGF 等表达以促进胶质瘤的发育和迁移。胶质瘤的形成破坏了血脑屏障的完整性之后吸引TAMs 浸润。

胶质瘤衍生因子CCL2、CX3CL1、SDF-1、CSF-1、粒细胞/ 巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、赖氨酸氧化酶(lysine oxidase，LOX)和潜在的EGF 诱导外周血中骨髓来源的单核细胞至肿瘤周围。而TAMs 通过分泌支持因子(如MMP，VEGF，PDGF，FGF)和各种趋化因子(如CXCL8)为肿瘤细胞提供营养支持、介导强大的免疫抑制、治疗抵抗等途径来支持肿瘤进展，并且参与促进肿瘤侵袭和血管生成，促进胶质瘤生长和侵袭。

然后TAMs 被特定信号激活时表现出功能性可塑性，形成两种功能异样的细胞中的任何一种：即经典活化的M1 和替代活化的M2 巨噬细胞。NATHAN通过IFN-γ 定义了经典的巨噬细胞激活。M1 -TAM 由IFN-γ、LPS、GM-CSF 和TNF-α 等细胞因子诱导活化，活化的M1 -TAM 表现出内在的吞噬作用和增强的抗肿瘤炎症反应，并分泌ROS、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23 和诱导型一氧化氮合酶等各种促炎细胞因子。从而影响各种肿瘤相关免疫细胞，诱导M2 重新极化到M1，促进DC 成熟并通过释放促炎因子诱导肿瘤细胞凋亡。

其中IL-12 介导辅助性T 细胞1(Helper T cell 1，Th1)反应并通过促炎细胞因子的产生激活NK 细胞。产生对肿瘤细胞的全身性和持久免疫力。M1 -TAM 又可以对宿主组织造成损害，使周围组织易于肿瘤转化。STEIN通过IL-4 定义了交替巨噬细胞的激活。IL-4、IL-13、TGF-β 和M-CSF 等细胞因子诱导M2 -TAM 的活化，激活后的M2 -TAM 表达较高的精氨酸酶1 (Arginase - 1，Arg - 1)、甘露糖受体(CD206)和清道夫受体(CD163)，产生IL-10、CC 类趋化因子配体17(CC chemokine ligand 17，CCL17)、CCL18、CCL22 等抗炎细胞因子，M2 -TAM 通过免疫抑制、血管生成、新生血管形成和基质活化等各种机制促进肿瘤生长。

3.M1、M2 型巨噬细胞特点

M1 - TAM 分子表面MHC Ⅱ、F4/ 80、CSF1R、CD16/ 32、CD11b、CD11c 等高表达，而M2 -TAM 分子表面CD163、Mrc1 / CD206、半乳糖型受体、Dectin-1、Galectin-3 等高表达。M1 -TAM 实现免疫反应的介导主要是通过提升细胞表面分子以及增强促炎介质途径的活动来增强其吞噬病原微生物的能力。相反M2 -TAM 则通过分泌免疫抑制素以及减少抗原呈递所需细胞表面分子途径的活性从而降低其吞噬能力，抑制机体抗炎抗肿瘤能力，并且参与胶质瘤抑制性TME 的形成。

另外还可以通过分泌MMPs、EGF 以及VEGF 等促进胶质瘤细胞的增殖和侵袭。TME 中M2 -TAM 也能够招募FOXP3+ 的调节性T 细胞，导致T 细胞的抗肿瘤效应受阻，从而促进免疫抑制TME 的形成。最后M2 -TAM 通过涉及细胞外基质广泛重塑(通常由基质金属肽酶介导)或CD8+ T 细胞捕获的机制避免细胞毒性T 细胞浸润肿瘤。

4.M1、M2 型TAM 极化的调节转换

TAMs 功能的高度可塑性可以快速适应微环境的变化，并且与多种实体瘤的不良预后相关和/ 或治疗敏感性较差相关，如卵巢癌、肺癌、肝癌、肾癌和胶质瘤。其次TME 中M1 / M2 表型之间的平衡以及TAMs 受到复杂的受体和信号通路网络(如JAK/STATs、MAPK、PI3K/ AKT、NOTCH 和NF-κB)的精细调节。p - STAT1 可促进TAMs 分化为M1 -TAM，p - STAT6 可以促进TAMs 向M2 - TAM 转化。其他研究发现GM-CSF 通过促进TAMs 中的STAT3 激活和抑制SHP2 活性，导致M2 -TAM 标志物CD163、CD206 和精氨酸酶1 的表达增加，促进M2 -TAM 极化。

WENES 等发现TME 的缺氧和坏死区域富集了M2 -TAM，尽管其抗原呈递能力有限，迁移率降低，但肿瘤支持因子分泌丰富。MANTOVANI 等认为在肿瘤的最初阶段，产生的促炎因子促进了M1 -TAM 的招募和活化，从而发挥了协同的抗肿瘤作用。尤其是早期出现在肿瘤部位的M1 -TAM 能够释放细胞毒素，抑制癌细胞的增殖，例如通过产生一氧化氮和活性氧。通过吞噬并破坏肿瘤细胞，M1 -TAM 进一步释放诱炎因子，增强了对抗肿瘤的免疫反应。而M1 -TAM 的持续活化可能导致长期炎症，这反过来又增加了肿瘤细胞的基因不稳定，促进了肿瘤的扩散和恶化。

在这种情况下，癌细胞获得使TAMs 向M2 样状态复极化的趋势。TAMs 的这种负向变化的因素包括但不限于癌细胞释放乳酸盐和CSF-1;T 细胞背景变化和微环境扰动(如营养剥夺和缺氧)的机制介导。其中乳酸将TME 中的细胞外pH 值降低到酸性(pH值范围为6.0 ~ 6.5)条件，酸性条件是最显著的免疫抑制因素，能够促进肿瘤转移与血管生成。

另外肿瘤细胞生成的乳酸还能通过激活缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)来提升VEGF、Arg-1 和其他与M2 -TAM 相关的基因的表达，从而推进巨噬细胞向M2 -TAM 的极化。而缺乏HIF-1α 的巨噬细胞并无法呈现这种现象证明了在缺氧条件下乳酸和HIF-1α 在推动巨噬细胞向M2 -TAM 极化过程中的关键角色。

GORDON 等发现肿瘤细胞和M2 -TAM 分泌的TGF-β 通过Smad3 信号通路促进TAMs 的M2 极化。MURAILLE 等发现IFN-γ 依赖STAT1 信号通路介导巨噬细胞向M1 型极化，而其他的一些刺激(如LPS 和PAMP / 感染等)依赖NF-κB 信号将巨噬细胞转化为M1 型。GM-CSF 通过STAT5 信号转导介导巨噬细胞向M1 型极化。

另外IL-4/ 13 通过STAT6 信号转导途径介导巨噬细胞向M2 型极化。研究表明M2 -TAM 与TNF 的信号程度呈反比，且M2 -TAM 与癌症的不良预后有关。因此M2 -TAM 的耗竭或中和/ 或其向M1 样表型的复极化，给胶质瘤的免疫治疗带来了巨大的希望。M2 -TAM 的产物如Arg-1 和PD-L2 是已知的免疫抑制因子，TME 的异常会刺激M2 -TAM 的表达。

而TNF 是主要的抗M2 途径，这可能与TNF 耗竭相关的炎症介质将导致M2 表达相对增加有关。Wnt/ β-catenin 信号通路在GBM 中高度激活，参与调节肿瘤细胞增殖、迁移和细胞死亡。与正常脑组织相比WISP1 是GBM 中唯一高表达的Wnt/ β -catenin 靶基因。WISP1 的敲低显著降低了M2 -TAM，但对M1 -TAM 的影响较小，这表明WISP1 促进免疫抑制。

5. TAMs 对T 细胞的调控

TAMs 在肿瘤发生以及与免疫细胞的相互作用中起着重要作用。M2 -TAM 可以调节T 细胞功能，抑制NK 细胞活性，抑制IFN-γ 和TNF-α 的表达，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。研究发现M2 -TAM 通过产生CCL22、PD-L1、IL-10 等分子减少TME 中T 细胞和NK 细胞中促炎细胞因子来促进肿瘤生长。而M2 -TAM 分泌的TGF-β 通过抑制免疫细胞功能并促进效应T 细胞转化为调节性T细胞的双重作用削弱了免疫系统对肿瘤细胞的反应。

Arg-1 通过代谢L-精氨酸产生免疫抑制环境，从而损害T 细胞功能并促进肿瘤生长。近年来以T 细胞为中心的免疫疗法靶向TAMs 的异质性药物为当前肿瘤的治疗提供了有价值的策略。

6. M1 和M2 -TAM 对胶质瘤进展的影响

TAMs 是神经胶质瘤TME 中最丰富的浸润免疫细胞类型，已被证明是胶质瘤发生和恶性进展的关键细胞成分。如上所述神经胶质瘤中的TAM 分为肿瘤抑制性M1 和M2 样亚型。前者抑制胶质瘤的进展，而后者则具有相反的效果。M2 -TAM 分泌多种炎症因子和趋化因子，如TGF - β、IL - 10、VEGF、MMP、CCL15、CCL17 和CCL22，以刺激血管生成、维持肿瘤细胞干性、促进免疫浸润、重塑组织和诱导耐药性，从而促进M2 极化。M1 -TAM 高表达TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12 和IL-23 促进Th1 反应并激活NK 细胞。

研究表明通过激活NF-κB 信号通路，TLR 配体和IL-1β 等因子直接调节TAMs 向M1 -TAM 的转变，从而通过诱导多种分子如TNF-α、IL-12、iNOS、COX2 和IL-6 等，抵消肿瘤发生，促进炎症、免疫刺激、组织损伤和凋亡。

此外，NF-κB 还参与调节M2 - TAM 在癌细胞侵袭和转移过程中的复杂机制。癌症相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts，CAF)产生IL-33，驱动Th2 相关细胞因子的释放，促使TAMs 极化为M2 -TAM。IL-33 刺激的M2 -TAM 表现出NF-κB 介导的MMP9 表达增加，从而促进肿瘤转移。另外TME 中的肿瘤细胞和巨噬细胞激活了由NF-κB 调节的HIF-1 介导的促血管生成程序，促进肿瘤细胞适应、增殖以及增强M2 -TAM 活性。

LI 等发现HMGB1 通过ERK1/ 2和IKB 的磷酸化激活RAGE，从而激活RAGE/ NF-κB/ NLRP3 炎症小体通路，促进TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8 和CCL2 的释放，从而增强M1 -TAM样极化。另外胶质瘤中升高的LDHA 与M2 -TAM浸润呈正相关。

在小鼠GBM 模型中，STAT1 和NF-κB 信号的激活诱导了M2 -TAM 向M1 -TAM 表型的转变。STAT1 和NF-κB 通路的协同激活不仅诱导了GBM癌细胞的凋亡，还增加了小胶质细胞中iNOS 和Iba1的表达，显示出活化的M1 -TAM 存在。此外在胶质瘤中，M2 -TAM 通过分泌IL-10 激活JAK/ STAT3 通路，促进肿瘤组织生长。

COL8A1 是一种主要在角膜、软骨和血管组织中表达的VIII 型胶原蛋白，LIU 等发现COL8A1 通过SHC1 激活ERK 通路显著抑制M1 -TAM 信号传导，增强M2 -TAM 信号传导，进而促进EMT。另外由胶质瘤细胞分泌的CSF-1 能够募集小胶质细胞并促进M2 -TAM 极化，而M1 -TAM 介导胶质瘤CSF-1 受体抑制免疫治疗的耐药性，并增强吞噬作用，极大的促进了肿瘤细胞死亡。其他研究表明M-CSF 信号传导的阻断显著减弱了M2 -TAM 的产生。

来源：韩鸿禧，苏元萍，唐北燕，等.胶质瘤中巨噬细胞极化的研究进展[J].现代肿瘤医学，2025，33(06)：1044-1050.