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TP53突变在老年骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者中较为常见，该突变可导致肿瘤细胞对传统DNA损伤类化疗药物产生耐药性。目前，维奈克拉（Ven）联合去甲基化药物（HMA）是老年AML患者的标准治疗方案，也常用于高危MDS（HR-MDS）。然而，当前获批的HMA/Ven给药方案依赖细胞毒性机制，尚未改善TP53突变人群的预后。此前，已有研究报道了地西他滨联合维奈克拉采用每周节拍式给药在HR-MDS和AML中的疗效及耐受性。从机制上看，节拍式给药依赖终末分化而非细胞毒性，为TP53突变MDS/AML的潜在优选方案。

研究方法

该研究纳入组织学确诊为AML或MDS且携带TP53突变的患者，接受每周一次皮下注射地西他滨（0.2 mg/kg），并在28天周期的第1、8、15、22天给予维奈克拉 400 mg。

研究结果

2020年4月至2025年1月期间，40例 TP53 突变髓系恶性肿瘤患者（14 例 AML，26 例 MDS）接受了治疗。其中 24 例患者作为临床试验（NCT05184842）的前瞻性队列，16 例为试验外治疗并回顾性收集数据。患者诊断时中位年龄76.5岁， 28 例（70%）存在复杂核型，31例（82%）携带双等位基因TP53突变（中位变异等位基因频率36%）。所有AML患者均为 ELN 高危，21例（82%）MDS患者属于R-IPSS 高危或极高危。

至数据截止时，10例（25%）患者仍在接受治疗。AML组4例、MDS组5例患者无法评估（2例撤回知情同意，1例失访，6例未行骨髓活检评估）。在可评估的AML患者中，7例（70%）达到完全缓解（CR），3例（30%）无应答；可评估的MDS患者中，9例（43%）达到CR，3例（15%）达到骨髓CR，4例（19%）病情稳定，5例（24%）无应答。治疗前依赖输血的26例患者中，15例（58%）实现输血独立。

整体队列（n=40）的中位总生存期（OS）为11.3个月，AML和MDS亚组的OS分别为11.6个月和9.9个月。21例（52.5%）患者出现≥3 级非血液学治疗相关不良事件。

研究结论

对于伴有TP53突变的AML和MDS，采用HMA联合维奈克拉的每周节拍式非细胞毒性给药方案安全有效。其OS优于标准剂量方案，在TP53突变患者中获益更显著。该方案早期的死亡率及感染相关并发症发生率低，有望成为桥接异基因造血干细胞移植的理想方案，并为探索“节拍式地西他滨/维奈克拉+第三药物”的三联疗法提供了研究基础。