对于抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后进展的多发性骨髓瘤（MM）患者，最佳挽救治疗策略仍不清楚。G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)主要在骨髓瘤细胞表面表达，独立于BCMA，且GPRC5D在骨髓瘤细胞中过表达与MM患者的不良预后相关，使其成为一个有前途的治疗靶点。目前有少量临床试验报道，在一些抗BCMA CAR-T细胞治疗后出现疾病进展的MM患者中，抗GPRC5D CAR-T细胞可以获得治疗反应。然而，这部分患者数量较少，抗GPRC5D CAR-T细胞在抗BCMA CAR-T进展患者中的有效性和安全性需要在更大的队列中得到证实。

徐州医科大学附属医院血液科开展了一项单臂、开放标签、2期临床试验。评估了抗GPRC5D CAR-T细胞在抗BCMA CAR-T细胞治疗后进展的MM患者中的有效性、安全性。该研究近日发表于《The Lancet Haematology》。通讯作者为徐开林教授、李振宇教授和张鸿声教授，第一作者为夏洁云、孙乾和周典医生。

研究结果

1. 患者基线特征

2021年12月1日至2024年5月1日期间，筛查了42例复发难治性MM患者，共纳入37例。患者中位年龄为59岁（范围：31～70），37例中有17例（46%）为男性（表1）。从患者MM诊断明确到接受抗GPRC5D CAR-T细胞输注的中位间隔时间为5.2年（范围：1.4～18.6）。在37例患者中，11例（30%）患者为R-ISS III期，21例（57%）患有髓外疾病，15例（41%）具有高肿瘤负荷，16例（43%）具有高危细胞遗传学异常。22例（59%）患者为三重难治性疾病。既往治疗的中位数为6（范围：3～12）。

14例（38%）患者在最后一次抗BCMA CAR-T细胞治疗进展后，抗GPRC5D CAR-T细胞输注前接受了后续的抗骨髓瘤治疗，其中6例（16%）患者接受了基于CD38单克隆抗体的治疗，4例（11%）接受了基于卡非佐米的治疗，4例（11%）接受了基于塞利尼索的治疗。其他23例患者未接受后续抗骨髓瘤治疗，直接输注抗GPRC5D CAR-T细胞进行挽救治疗。

表1

2. 治疗反应

截止日期（2024年7月31日）时，中位随访时间为12.6个月（范围：1.3～31.7）。总体反应率（ORR）为84％（31/37；95％CI 68～94），包括8例（22％）达严格意义的完全缓解（sCR），4例（14％）完全缓解（CR），4例（14％）非常好的部分缓解（VGPR）和13例（35％）部分缓解（PR）；图1，图2A）。在抗BCMA CAR-T细胞治疗后仅有生化进展的11例患者中，有10例（91%）观察到反应，其中64%（11例患者中有7例）达到CR或更好（图2B）。在4例既往接受过反复抗BCMA CAR-T细胞输注并出现疾病进展的患者中，抗GPRC5D CAR-T细胞治疗的反应率为100%，其中1例患者达到CR。

图1

图2

在抗GPRC5D CAR-T细胞治疗之前，14例患者在最后一次抗BCMA CAR-T细胞治疗进展后接受了后续的抗骨髓瘤治疗。后续抗骨髓瘤治疗的ORR为21%（3/14），其中33%（2/6）的患者对基于抗CD38单克隆抗体的治疗有反应，25%（1/4）对基于卡非佐米的治疗有反应，0%（0/4）对基于塞利尼索的治疗有反应。这14例患者接受抗GPRC5D CAR-T细胞治疗的患者ORR为71% （10/14），显着高于既往抗骨髓瘤一般治疗的反应率（P=0.039）。

根据患者的年龄、性别、R-ISS分期、肿瘤负荷、是否存在高危细胞遗传异常、GPRC5D表达、是否合并髓外病变等临床特点，对ORR进行亚组分析。在单变量分析中，高KPS评分是与更好的ORR相关的变量（P=0.0053，图2C）。≥6线治疗和髓外病变患者的缓解率似乎较低，但通过单变量分析没有显着的统计学差异。在所有37例患者中，20例（54%，95% CI，37～71）达到骨髓MRD阴性。

整个队列的中位无进展生存期（PFS）为4.5个月（95% CI，2.9～6.2），CR或更好的患者的中位PFS未达到（图3）。达到CR或更好疗效的患者在CAR-T细胞输注后12个月时的PFS率为91%（95% CI，51～99）。

图3

3. 安全性

CAR-T细胞输注后最常见的不良事件（AE）是血液学毒性（表2）。3级或更高级别的血液学AE包括白细胞减少（37例患者中34例[92%]）、中性粒细胞减少（29例[78%]）、贫血（23例[62%]）和血小板减少（23例[62%]）。在所有37例患者中，22例（59%）患者在淋巴细胞清除化疗前出现血细胞减少，包括14例（38%）白细胞减少，19例（51%）贫血，16例（43%）血小板减少。

表2

37例患者中有26例（70%）发生细胞因子释放综合征（CRS），多为1级或2级（24例[65%]，表2）。本部分37例患者在既往接受抗BCMA CAR-T细胞治疗后CRS的发生率为95%。ICANS仅在输注后第5天发生于1例（3%）患者（1级），持续2天，使用甲泼尼龙治疗后消失。

与皮肤和角化组织中GPRC5D表达相关的靶上/非肿瘤毒性作用表现为9例（24%）患者1级指甲脱落，2例（5%）1级皮疹，2例（5%）1级味觉障碍，1例（3%）口干（表2）。指甲疾病和口干无需任何干预即可解决。皮疹用局部糖皮质激素治疗或仅仅观察后迅速消失。

研究结论

接受多线既往治疗的MM患者在抗BCMA CAR-T细胞治疗后进展，挽救性输注抗GPRC5D CAR-T细胞可获得高反应率。早期开始抗GPRC5D CAR-T细胞治疗，尤其是在仅存在MM生化进展时，有助于患者获得更好的疗效。

专家点评

李振宇教授：该研究立足于抗BCMA CAR-T细胞治疗后进展的MM临床治疗困境，创新性设计了一项单中心II期前瞻性临床试验，系统性探索了靶向GPRC5D CAR-T细胞疗法在此类患者中的疗效与安全性。研究结果显示，GPRC5D CAR-T细胞在RRMM患者中展现出令人鼓舞的缓解率和可控的安全性，特别是对于接受过多线既往治疗的MM患者在抗BCMA CAR-T细胞治疗后进展，挽救性输注抗GPRC5D CAR-T细胞也可获得较高反应率。该研究为BCMA CAR-T细胞治疗后进展的MM患者提供了切实可行的挽救治疗方案，并提出挽救治疗应选择在患者仅存在生化进展的情况下尽早启动，有助于获得更好的疗效，具有重要的临床指导和转化意义。

徐开林 教授

博士，Ⅱ级教授，博士生导师

徐州医科大学血液病研究所所长

徐州医科大学造血干细胞移植中心主任

江苏省骨髓干细胞重点实验室主任

中国医师协会血液科医师分会常委

江苏省血液学分会前任主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会会长

国家自然科学基金初审、终审专家

卫生部及江苏省有突出贡献的中青年专家

享受国务院政府特殊津贴

作为课题负责人承担科研课题20余项，其中主持国家自然科学基金重点项目1项，面上项目8项，省部级课题10余项，发表论文180余篇，其中包括JCO，Blood，Lancet Haematology，Leukemia，Haematologica，Am J Hematol 等杂志发表SCI收录论文90篇。以第一获奖者先后获得科技成果奖16项，其中教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖2项，中华医学科技奖三等奖1项，省科技进步二等奖1项。

李振宇 教授

徐州医科大学附属医院 血液科科主任，教授，博士生导师

江苏省骨髓干细胞研究所副所长

中华医学会血液学分会委员

中国医师协会血液科分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国医师协会血液科分会多发性骨髓瘤专委会委员

江苏省医学会血液学分会候任主任委员

江苏省医师协会血液科分会副会长

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

江苏省医学重点人才、江苏省“333”二层次培养对象、江苏省“六大高峰”人才培养对象、江苏省“科教强卫”医学重点人才

国家自然科学基金评审专家

发表文章50余篇，SCI论文40余篇。参编人民卫生出版社出版的《CAR-T细胞免疫治疗学》；主持和参与多项国家级、省级基金。

参与制定多个国家级诊疗规范与指南：嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤，中国血液临床专家共识（2022年版）；淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）；中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南（2022年版）；套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022 年版）；多发性骨髓瘤疗效评估与微小残留病监测中国指南(2024年版)；中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）；高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）

研究方向：多发性骨髓瘤的基础及临床