《阿普米司特治疗银屑病专家指导意见(2025版)》深度解读：从机制到临床的全维度解析
编者按
银屑病
作为一种复杂的免疫介导性疾病，不仅严重影响患者的皮肤外观与关节功能，还与代谢综合征、心血管疾病等系统性共病密切相关。随着靶向治疗时代的到来，口服小分子药物阿普米司特(Apremilast, APR)因其独特的作用机制和广泛的临床适用性，成为银屑病治疗领域的重要突破。2025年5月，中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组发布《阿普米司特治疗银屑病专家指导意见(2025版)》(以下简称《指导意见》)，基于91篇国内外研究证据与专家共识，系统规范了APR的临床应用。本文结合《指导意见》核心内容，从作用机制、疗效数据、用药策略及安全性管理等维度展开深度解读，为临床实践提供参考。
APR通过特异性抑制磷酸二酯酶4(PDE4)，阻断细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水解，从而上调cAMP水平。这一过程触发双重抗炎效应：一方面激活cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，促进抗炎细胞因子IL-10的合成；另一方面抑制核因子κB(NF-κB)通路，减少TNF-α、IL-17A、IL-23等促炎因子的释放。值得注意的是，APR不仅作用于Th1、Th17等免疫细胞，还可抑制树突细胞浸润、表皮增厚及关节破坏，从转录水平实现免疫稳态的整体调控。此外，其对白细胞三烯B4、诱导型一氧化氮合酶的抑制作用，进一步强化了对炎症级联反应的阻断。
1. 中重度患者的核心证据
在关键3期研究ESTEEM 1&2中，1257例中重度斑块状银屑病患者接受APR 30mg每日2次治疗，16周时银屑病面积与严重程度指数(PASI75)应答率达33.1%，显著高于安慰剂组(5.3%)；52周时应答率维持至61.0%，PASI评分较基线降低81%~88%，证实了长期疗效的稳定性。真实世界研究显示，未经生物制剂治疗的患者治疗16周后，生活质量评分(DLQI≤5分)应答率达68.3%，进一步验证了APR在临床真实场景中的有效性。
2. 轻中度患者的精准治疗
ADVANCE研究纳入595例未接受生物制剂治疗的轻中度患者，16周时静态医生整体评估(sPGA 0/1且改善≥2分)应答率21.6%(安慰剂组4.1%)，同时体表受累面积(BSA)改善75%的患者比例达33%，瘙痒症状改善率43.2%。这提示APR不仅适用于中重度患者，亦可作为轻中度患者系统治疗的优选方案。
1. 头皮与指甲病变的靶向改善
ESTEEM试验显示，头皮银屑病患者16周时头皮医生整体评估(ScPGA 0/1)应答率46.5%(安慰剂组17.5%)，指甲银屑病严重程度指数(NAPSI)在16周、32周分别改善29%、60%，并持续至52周。对于传统外用药难以渗透的头皮鳞屑与甲下角化过度，APR的口服系统性作用展现出显著优势。
2.掌跖与生殖器病变的疗效突破
Meta分析显示，掌跖银屑病患者16周掌跖医生整体评估(PPPGA 0/1)应答率59%(OR=2.69, 95%CI:1.39~5.22)；生殖器银屑病16周静态评估(sPGA-G 0/1)应答率38.7%。真实世界数据进一步表明，治疗6个月后，66%~84%的患者对特殊部位改善表示满意，显著提升患者的生活质量与治疗信心。
1. 关节病型银屑病(PsA)的长期获益
PALACE系列研究证实，APR治疗PsA患者16周ACR20应答率31%~41%，长期治疗(260周)应答率达67.2%，并显著改善附着点炎(MASES评分下降1.3 vs 安慰剂0.9)和指趾炎(计数下降1.8 vs 安慰剂1.3)。对于未使用DMARDs的患者，260周时84.8%的肿胀关节、76.4%的压痛关节计数减少，71.2%的附着点炎患者MASES评分归零，提示APR对关节结构损伤的延缓作用。
2.掌跖脓疱病与红皮病型银屑病的探索性应用
日本2期研究显示，掌跖脓疱病患者16周PPPASI50应答率78.3%，回顾性研究中80%患者治疗16周后获PPPASI50应答；红皮病型银屑病虽临床数据有限，但多项病例报道显示APR可快速控制弥漫性红斑与脱屑，为传统治疗棘手的重症类型提供新选择。
APR的非免疫抑制特性使其在合并代谢、心血管及炎症性肠病的患者中独具优势：
-代谢综合征：治疗6个月时，患者平均体重减轻2.2kg，BMI下降0.8kg/m²，胰岛素抵抗(HOMA-IR)显著改善，提示其对代谢稳态的正向调节。
-心血管保护：与依那西普相比，APR可改善内皮糖萼完整性、微血管灌注及左室心肌功能，降低促炎因子IL-1β及心血管风险相关氨基酸水平，为银屑病患者的心血管共病管理提供新路径。
-炎症性肠病共病：2期研究显示，APR治疗活动性溃疡性结肠炎12周临床缓解率31.6%(安慰剂组12.1%)，实现皮肤与肠道炎症的双重控制。
-国内获批适应证：成人中重度斑块状银屑病(符合光疗或系统治疗指征)。
-国际拓展适应证(FDA)：活动性PsA、≥6岁儿童中重度斑块状银屑病(体重≥20kg)、白塞病口腔溃疡。
1. 剂量滴定：减少胃肠道反应的关键
为降低初始治疗的胃肠道不适，推荐5天阶梯式加量至维持剂量,，从第6天开始维持剂量30 mg每日2次使用。(表1)：
表1 口服阿普米司特治疗银屑病的剂量滴定方案
2. 特殊人群的剂量调整
-儿童(6~17岁)：体重20~<50kg者，20mg每日2次；≥50kg者，30mg每日2次(SPROUT研究显示16周sPGA0/1应答率33.1%)。
-肝肾功能损害：轻中度肝损(Child Pugh B/C级)及肾损(肌酐清除率30~89ml/min)无需调整剂量；重度肾损(<30ml/min)减为30mg每日1次，仅早晨给药。
3. 疗效评估与治疗决策
参考NICE指南，治疗16周未达PASI75或PASI50且DLQI未降低5分，视为治疗失败。建议每12~16周监测皮损(PASI、BSA)、生活质量(DLQI)及共病指标(如血糖、血脂、关节超声)，动态调整治疗方案。
1. 联合治疗的增效模式
-光疗与外用药：APR联合NB-UVB治疗中重度斑块状银屑病，12周PASI 75应答率达100%，其中40%患者实现皮损完全清除；与卡泊三醇联合使用时，PASI 75应答率较单药提升17.2%(51.85% vs 34.61%)。
-系统药物与生物制剂：APR联合甲氨蝶呤治疗掌跖银屑病，16周改良PPPASI 75应答率43%(MTX单药组30%)；对于生物制剂疗效衰减患者，联合APR可使24周PASI评分显著降低，为临床难治性病例提供挽救方案。
2.转换治疗的安全性证据
LIBERATE研究显示，依那西普应答患者转换至APR后，52周PASI75应答率维持在57%，且逆转了生物制剂治疗期间的体重增加。目前虽缺乏其他生物制剂转换APR的大规模数据，但机制上APR无需洗脱期，可无缝衔接生物制剂治疗，减少治疗空窗期风险。
APR的安全性特征显著，最常见不良反应为轻中度胃肠道症状(腹泻29%、恶心21%、呕吐9%)，多发生于治疗前2周，约80%患者在1个月内症状自行缓解。管理策略包括：
-非药物干预：建议患者少食多餐、避免油腻饮食，睡前服药以减少日间不适；补充膳食纤维可改善肠道蠕动异常。
-药物对症治疗：难治性腹泻或恶心可使用次水杨酸铋、洛哌丁胺；重度症状可临时将剂量减至20mg每日2次，待症状缓解后逐步恢复至维持剂量。
-妊娠与哺乳：目前缺乏人类妊娠数据，动物实验显示胚胎毒性，妊娠前需停药至少2天(5个半衰期)，哺乳期禁用。
-老年人与肿瘤患者：≥65岁患者无需调整剂量，安全性与年轻群体一致；合并肺癌、结直肠癌等实体瘤患者，经肿瘤专科评估后可使用，真实世界研究显示治疗104周无肿瘤复发风险。
-感染风险人群：潜伏结核或乙肝核心抗体阳性(HBV DNA阴性)患者可用，APR未显示乙肝再激活风险；HIV阳性患者病例报道显示有效且安全，但需密切监测免疫状态。
疫苗)或重组疫苗，活疫苗(如麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、水痘疫苗)亦适用。围手术期参考ACR（美国风湿病学会）指南，可继续用药且无需调整剂量，不增加术后感染或伤口愈合风险。 《阿普米司特治疗银屑病专家指导意见(2025版)》的发布，标志着我国银屑病靶向治疗进入精细化时代。其核心价值体现在：
1. 循证医学驱动：基于91篇文献的系统评价与专家共识，为APR的临床应用提供最高等级证据支持。
2. 全病程覆盖：从斑块状、关节病型到特殊部位银屑病，从成人到儿童患者，从单一疾病到共病管理，构建了立体化的治疗框架。
3. 安全性优先：明确特殊人群用药规范，强调不良反应的预防与管理，确保治疗获益最大化。
未来，随着真实世界数据的积累与新型联合方案的探索，APR在银屑病治疗中的角色将进一步拓展。
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