JASN 前沿进展 | 探索新型生物标志物，揭示CKD预后评估的”多维度密码“

来源： 2025.07.02

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前言

慢性肾脏病（CKD）可显著增加肾衰竭、心血管事件和全因死亡风险，随着疾病进展，患者可能出现全身多系统并发症，且不同个体的疾病进展速度和并发症风险存在明显差异。传统生物标志物如估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）在CKD的诊断和管理中发挥了重要作用，但难以深入解析CKD的异质性和疾病进展的复杂性。

近期，《JASN 》发布了一项研究“Biomarkers of Kidney Failure and All-Cause Mortality in CKD.”（IF=9.6），通过系统评估多组学生物标志物，旨在优化风险预测并深化CKD机制认知。

研究背景

近年来，CKD特异性预测指标需求推动生物标志物研究快速发展。大型队列研究（如CanPREDDICT和CRIC）已评估多种新型标志物，但其临床应用受限，主要因预测效能未能显著超越KFRE等现有模型。现有风险因素已具备良好预测性能，新型标志物的价值更可能体现在机制探索方面：为个体化治疗、疗效监测和新药研发提供依据。然而，最具临床价值的标志物组合尚未明确。

NURTuRE-CKD研究通过系统评估多组学生物标志物，旨在优化风险预测并深化机制认知。研究聚焦与肾脏损伤/纤维化、炎症及心血管疾病相关的血清、血浆和尿液标志物——这些病理过程既是CKD的驱动因素，也是其并发症基础。该研究既验证已知标志物，也探索新型标志物在肾衰竭和死亡预测中的潜力。

研究方法

NURTuRE-CKD是一项正在进行的英国多中心前瞻性队列研究，纳入了来自英国16个肾病中心的2884例未接受透析治疗的成年CKD患者，并招募86名无CKD的成人对照（含23名糖尿病患者及63名非糖尿病患者）。CKD患者入组标准为eGFR 15-59mL/min/1.73m²，或eGFR≥60mL/min/1.73m²，且UACR>300mg/g。排除标准包括：实体器官移植史、正在接受透析治疗、预期生存期不足一年、入组前三个月内发生急性肾损伤或重大心血管事件、当前正在接受癌症化疗。

本研究选择的生物标志物与CKD进展和/或过早死亡的三大核心机制相关：肾脏损伤和/或纤维化、炎症反应以及心血管疾病。共确定21项生物标志物组合，其中13项在血液（EDTA或肝素锂抗凝血浆及血清）中检测，包括KIM-1（血浆肾损伤分子-1）、suPAR（可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体）、CRP（C反应蛋白）、GDF-15（生长分化因子15）、NT-proBNP（N末端脑钠肽原）、Hs-cTnT（高敏心肌肌钙蛋白T）、sCD40（可溶性炎症因子CD40）、sCD40L（可溶性炎症因子CD40配体）、FGF-23（成纤维细胞生长因子23）、Galectin-3（半乳糖凝集素3）、MCP-1（单核细胞趋化蛋白1）、NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）及sTNFR1（可溶性肿瘤坏死因子受体1）。8项在未离心尿液中检测（U）（未离心尿液分析更贴近临床常规尿检实践），包括Ucalbindin（钙结合蛋白）、UKIM-1（尿肾损伤分-1）、Uclusterin（簇集蛋白）、Uosteactivin（骨激活素）、UVEGF（血管内皮生长因子）、UTIMP-1（金属蛋白酶组织抑制剂-1）、UMMP-9（基质金属蛋白酶-9）、UCOL1A1（I型胶原α1链）。其中，12项主要与肾脏损伤/纤维化相关（KIM-1，UKIM-1，NGAL，suPAR，Uclusterin，Uosteactivin，Ucalbindin，UCOL1A1，UTIMP-1，UMMP-9），5项与炎症相关（sCD40，sCD40L，sTNFR1，CRP，MCP-1），4项与心血管疾病相关（Hs-cTnT，NT-proBNP，GDF-15，FGF-23）。

研究结果

受试者基线特征

根据不同研究终点分组的CKD队列基线数据见表1。CKD组患者平均年龄为63（±15）岁，其中58%为男性，87%为白人。eGFR为35（25~47）ml/min/1.73m²，中位UACR为197（32~895）mg/g。对照组平均年龄56岁，男性占比37%，其中27%合并糖尿病。

表1. 2884例CKD受试者的基线人口学与临床特征

关键指标包括估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、体重指数（BMI）等。

数据呈现方式：分类变量：例数（百分比），正态分布连续变量（如年龄）：均值，偏态分布连续变量：中位数（第25，75百分位数）

关键定义：饮酒：自我报告每周摄入超过14单位酒精，既往血管疾病*：包含冠状动脉血运重建、心肌梗死、卒中、外周血管疾病及截肢的复合终点，删失数据：基线至末次随访未发生肾衰竭或全因死亡的CKD患者，肾衰竭：首次出现持续eGFR<15ml/min/1.73m²或开始肾脏替代治疗，死亡：发生肾衰竭前的全因死亡

数据缺失情况：UACR 248例（8.6%），BMI 77例（2.7%），饮酒史919例（31.9%），吸烟史908例（31.5%），合并症（高血压/糖尿病/腹主动脉瘤/房颤）各59例（2.0%），既往血管疾病295例（10.2%），用药情况（ACE抑制剂/ARB/他汀类）各40例（1.4%）

表2显示了CKD患者按肾功能分期及对照组的生物标志物浓度中位水平。其中5种生物标志物（UKIM-1、suPAR、Uclusterin、sCD40、GDF-15）在糖尿病对照组的表达水平显著高于非糖尿病对照组。除sCD40L外，所有生物标志物在CKD患者中的浓度均高于对照组；仅sCD40L和UMMP-9未呈现随肾功能下降而升高的趋势。

表2. CKD患者与对照组的生物标志物浓度比较

括号外上标字母表示组间统计学差异：a：糖尿病对照组 vs 非糖尿病对照组，b：全部CKD患者 vs 全部对照组，c：CKD G1-G4期 vs 全部CKD患者的趋势分析，显著性水平：*p<0.001，**p<0.0001（仅标注字母表示p<0.05），所有p值均经Bonferroni校正

生物标志物与肾衰竭的关联性分析

在中位随访时间48个月期间，680例受试者进展至肾衰竭。其中629例受试者eGFR<15 ml/min/1.73m²，另有51例受试者在达到该阈值前已开始肾脏替代治疗（KRT）（42例接受透析，9例接受肾移植）。经临床协变量（年龄、性别、白种人、基线eGFR和UACR）校正后的基线生物标志物浓度关联分析结果如图1a所示。

在肾脏损伤/纤维化相关生物标志物中：血浆KIM-1、suPAR、UCOL1A1和Uclusterin与肾脏衰竭呈正相关，Ucalbindin、UMMP-9和UVEGF则呈负相关。

炎症相关生物标志物：sCD40、MCP-1和sTNFR1与更高的肾脏衰竭风险相关。

心血管疾病相关生物标志物：Hs-cTnT和GDF-15同样与肾脏衰竭风险升高相关。

按eGFR分层分析显示大多数与肾脏衰竭显著相关的生物标志物在三个eGFR分层中的两个仍保持显著性。值得注意的是：Uclusterin和Ucalbindin仅在eGFR<45ml/min/1.73m²组别中显著，UVEGF、Hs-cTnT及炎症标志物sCD40、sTNFR1仅在eGFR<30ml/min/1.73m²组别中显著。

生物标志物与全因死亡率的关联性分析

在CKD队列中，共观察到414例肾衰竭前的全因死亡事件。经完全校正模型分析显示，9种肾脏损伤/纤维化标志物（血清及尿液KIM-1、NGAL、suPAR、Uclusterin、Uosteactivin、Ucalbindin、UVEGF、UTIMP-1）、4种炎症标志物（sCD40、sTNFR1、CRP、MCP-1）以及4种心血管疾病标志物（Hs-cTnT、NT-proBNP、GDF-15、FGF-23）均与全因死亡风险升高显著相关（图1b）。按eGFR分层分析时，多数标志物仍保持显著关联性：Ucalbindin、UVEGF和UTIMP-1仅在eGFR 30-45ml/min/1.73m²亚组中显著，而NGAL仅在终末期组中显著。

生物标志物组合与肾衰竭或全因死亡复合终点的关联性分析

在完全校正模型中，8种肾脏损伤/纤维化标志物（血浆及尿液KIM-1、NGAL、suPAR、Uclusterin、Uosteactivin、UCOL1A1、UTIMP-1）、4种炎症标志物（sCD40、sTNFR1、CRP、MCP1）及全部4种心血管标志物与肾衰竭/死亡复合终点显著相关（图1c）。eGFR分层分析显示：NGAL、UVEGF和MCP-1仅在最晚期阶段显著，而UKIM-1、UTIMP-1、Uosteactivin和Ucalbindin在早中期阶段显著但在最晚期无统计学意义。

图1. 生物标志物与(a)肾脏衰竭、(b)全因死亡率及(c)肾脏衰竭或全因死亡复合结局的校正风险比

生物标志物组合对肾衰竭与全因死亡的鉴别效能

表3展示了包含传统风险因素与新型生物标志物（单独或联合）的风险预测模型一致性指数(C-index），经平衡模型简洁性与性能后，最优模型包含以下生物标志物：
• 肾脏衰竭模型：sTNFR1、sCD40、UCOL1（C-index 0.86；95%CI：0.83-0.89）
• 全因死亡模型：hs-cTnT、NT-proBNP、suPAR（C-index 0.80；95%CI：0.75-0.84）
• 复合终点模型：sTNFR1、GDF-15、hs-cTnT、NT-proBNP、NGAL、UCOL1A1（C-index 0.78；95%CI：0.76-0.81）

表3. 传统风险因素与新型生物标志物（单独或联合）的风险预测模型C-index

1.sTNFR1, sCD40, UCOL1A1

2.hs-cTnT, NT-proBNP, suPAR

3.sTNFR1, GDF-15, hs-cTnT, NT-proBNP, NGAL, UCOL1A1

4.死亡率风险因素：多重剥夺指数评分，吸烟，饮酒，糖尿病，高血压，既往血管性疾病（包括冠状动脉血运重建术、心肌梗死、卒中、外周血管疾病、截肢的复合指标），他汀类药物使用，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（ACEi/ARB）使用

研究讨论

研究发现多种生物标志物与肾脏衰竭和全因死亡这两个终点事件及其重叠的病理生理过程存在显著关联。通过迭代筛选少量性能最优的生物标志物，成功构建了具有优异区分效能的肾脏衰竭和全因死亡风险预测模型。值得注意的是，这些模型基于能够反映CKD进展机制和心血管疾病的生物标志物，有望为未来个体化治疗方案的制定和疗效监测提供依据。现有研究表明，新型生物标志物在风险预测上仍未超越eGFR和蛋白尿这两个传统指标，但传统模型无法反映疾病活动度及潜在机制，相比之下，新型生物标志物构建的预测模型更能体现当前疾病活动度及对肾脏保护性治疗可能产生应答的病理生理过程。

临床前研究已明确这些生物标志物与疾病机制间的关联，本研究结果进一步证实了其在人类CKD进展中的重要作用，具有重要的研究价值。一旦验证通过，这类模型有望在以下方面发挥关键作用：指导个体化治疗方案的制定、实时监测疾病活动度、准确评估治疗反应以及推动新型治疗药物的研发。

参考文献

0.Onoja Anthony,McDonnellThomas,Annessi Isabelle,et al. Biomarkers of Kidney Failure and All-Cause Mortality in CKD. Journal of the American Society of Nephrology ():10.1681/ASN.0000000767, June 20, 2025. | DOI: 10.1681/ASN.0000000767.