作者：刘倩，周慧梅，杨佳欣，曹冬焱等，中国医学科学院  北京协和医学院  北京协和医院妇产科 国家妇产疾病临床研究中心

卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）临床特征及生物学特性与高级别浆液性癌不同，其诊断时期别早，国际妇产妇联盟（FIGO）Ⅰ/Ⅱ期患者占59%～71%，常表现为盆腔包块，累及单侧卵巢［1］。卵巢透明细胞癌常发生于合并子宫内膜异位症的年轻女性，有时在卵巢囊肿剔除术时意外发现［2］。临床实践中我们发现，病变局限于卵巢的患者预后好，这部分患者能否从全面分期手术中获益涉及两个问题，一是全面手术分期的手术范围是否影响预后，二是隐匿病灶及微转移发生的概率及全面分期手术能否发现隐匿病灶。因此，本研究纳入了手术时肿瘤局限于卵巢的早期透明细胞癌患者，详细分析了全面分期手术对患者隐匿病灶的评估价值，并进一步研究了分期手术对患者预后的影响。现报道如下。

1  资料与方法

1.1     研究对象     收集2015年2月至2019年12月北京协和医院就诊的卵巢透明细胞癌患者160例，其中97例（62.5%）手术时为临床Ⅰ期，病变局限于卵巢组织，盆、腹腔无肉眼可见转移病灶，排除有大网膜饼及腹腔内转移病灶的病例。其中6例患者手术后未规律随访，至末次随访时间未能电话随访，定义为失访，未纳入研究，最终91例患者纳入本研究。本研究获得北京协和医院伦理审查委员会批准（伦理审批号：K4868），所有患者均知情同意。

1.2     临床信息采集     详细记录患者年龄、症状、是否合并子宫内膜异位症、糖类抗原125（CA125）水平、全面分期手术、再次分期手术、化疗方案及疗程数、随访信息。

1.3     相关概念界定     合并子宫内膜异位症定义为子宫内膜异位症与透明细胞癌同时存在于同一卵巢中；上皮腺体周围有类似子宫内膜间质组织；除外卵巢转移性病变；同时存在良性子宫内膜异位症病变［3-4］。全面分期手术切除范围包括全子宫、双附件、大网膜和盆腹腔淋巴结。其中分期不全或术后病理结果意外发现为透明细胞癌患者40例，均行再分期手术，采用2014年FIGO分期系统进行分期。无进展生存时间为首次手术时间至疾病进展或死亡时间，疾病无进展评价依据实体瘤复发反应评价标准进行评估，或末次随访存活且无复发。无进展生存率（PFS）：是指在某一特定时间点，患者群体中未发生疾病进展或死亡的比例。总生存时间为手术时间至患者死亡时间或末次随访存活时间。电话随访至2024年2月。总生存率（OS）：是指在某一特定时间点，患者群体中仍然存活的比例。

1.4     统计学处理     使用SPSS 26.0进行统计学分析。连续变量采用t检验或Wilcoxon–Mann–Whitney 检验，分类变量采用卡方检验，Kaplan-Meier绘制生存曲线、计算患者OS及PFS，预后分析采用Cox风险回归模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1     患者基本信息     91例患者初次手术探查时病变均局限于卵巢组织，为临床Ⅰ期，患者中位年龄49（22～71）岁，肿瘤直径（10.6±4.6）cm，术前CA125升高者35例（38.5%），合并下肢深静脉血栓/肺栓塞者9例（9.9%）。初次手术行全面分期者51例（56.0%，全面分期手术组），未行分期术或分期不全行再分期手术者40例（44.0%，再分期手术组）。术后行以铂类为基础化疗85例（93.4%），未行化疗6例（6.6%）（其中患者拒绝化疗1例，合并再生障碍性贫血1例）。末次随访截止至2024年2月，随访时间（49.5±19.5）个月，复发18例，复发率为19.8%；死亡8例，病死率8.8%。

2.2     患者2014年FIGO分期情况     FIGO分期ⅠA期30例，ⅠB期2例，ⅠC 1期34例，ⅠC 2期4例，ⅠC 3期7例，ⅡB期6例，ⅢA期7例，ⅢC期1例。FIGO分期提高者14例（15.4%），其中提高为Ⅱ期者6例（6.6%），提高为Ⅲ期8例（8.8%）。初治施行全面分期者分期提高为Ⅱ/Ⅲ期者占17.6%（9/51），淋巴结转移率7.8%（4/51）。初治未行全面分期手术者分期提高为Ⅱ/Ⅲ期者占12.5%（5/40），淋巴结转移率为7.5%（3/40）。分期提高为Ⅱ期者，均为盆腔腹膜镜下病理阳性，其中4例为肿瘤与周围组织致密粘连。分期提高为Ⅲ期者，7例为淋巴结转移，1例初次手术致密粘连，行囊肿剔除，再次分期手术时发现肠表面散在病灶。未留取腹腔冲洗液/腹水瘤细胞者按病理结果确定分期，再次手术分期患者根据二次手术病理结果确定最终分期。

2.3     手术方式及术中情况     初次手术施行开腹全面分期手术者33例，腹腔镜全面分期手术者8例，腹腔镜转开腹手术者10例；初次手术未行分期手术者，我院初治8例，外院初治32例，初次手术行囊肿剔除术11例，患侧附件切除20例（+子宫切除4例），双侧附件切除9例（+子宫切除6例，+子宫、大网膜、阑尾切除3例）。术中未行冰冻病理检查者20例，冰冻病理提示为良性5例，恶性6例（2例未切除淋巴结、1例术中出血多、3例患者家属拒绝扩大手术范围），不除外癌变9例。初次手术时肿瘤术前破裂3例，可见外生肿瘤组织1例，术中破裂37例，未破裂50例。腹水瘤细胞阴性36例，腹水瘤细胞阳性15例，未留取腹腔冲洗液/腹水瘤细胞40例。初次手术与再分期手术中位间隔时间为1.35（0.5～4.1）个月，再分期术前行化疗10例，其中紫杉醇+伯尔定化疗9例，腹腔内顺铂化疗1例，疗程数1～3个。

2.4     再分期手术前影像学评估     施行再分期手术的患者，其中31例患者在初次手术后再分期手术前进行了影像学评估，行磁共振检查1例，8例患者行PET-CT，其中6例PET-CT结果未见异常，再分期手术未见微转移病灶，1例患者PET-CT提示盆腔肿大淋巴结，再分期手术后淋巴结未见转移，1例患者PET-CT提示乙状结肠右侧代谢增高结节，再分期手术未见微转移病灶。20例患者行CT检查，其中12例CT未见明显异常，再分期手术亦未见微转移病灶。5例CT提示盆腔可见多发小淋巴结，再分期术后未见淋巴结转移，1例患者CT提示双附件区占位，再分期手术时可见病灶位于双附件区及直肠前壁，2例患者CT未提示明显异常，再分期手术分别发现淋巴结转移及盆腹腔多发粟粒样转移病灶。2例患者行超声检查，超声结果未见明显异常，再分期手术均未见微转移病灶。

2.5     患者的肿瘤结局及预后   

2.5.1     两组患者的生存结局     全面分期手术组和再分期手术组患者的5年PFS分别为74.2%、92.0%，再分期手术组5年PFS优于全面分期手术组，但差异无统计学意义（P=0.063）。两组患者5年OS分别为86.8%、90.7%，差异无统计学意义（P=0.758）。随访期内患者总生存率及无进展生存率未达50%，暂无法计算中位生存时间及中位无进展生存时间。

2.5.2     不同FIGO分期患者的生存结局     FIGO ⅠA/ⅠB、ⅠC1、ⅠC2/ⅠC3、Ⅱ、Ⅲ期5年PFS分别为83.3%、85.0%、90.0%、85.7%、46.9%，其中ⅠA/ⅠB、ⅠC 1、ⅠC 2/ⅠC3 期PFS的差异无统计学意义（P=0.895），FIGO Ⅰ期与Ⅱ期比较PFS的差异无统计学意义（P=0.903），FIGO Ⅱ期与Ⅲ期比较PFS的差异无统计学意义（P=0.091）。FIGO ⅠA/ⅠB、

ⅠC1、ⅠC2/ⅠC3、Ⅱ、Ⅲ期5年OS为91.1%、90.8%、100%、80.0%、57.1%，其中ⅠA/ⅠB、ⅠC1、ⅠC2/ⅠC3 期OS的差异无统计学意义（P=0.680）。FIGO Ⅰ期与Ⅱ期比较OS差异无统计学意义（P=0.572），FIGOⅡ期与Ⅲ期比较OS差异无统计学意义（P=0.158）。

2.5.3     FIGO分期提高患者的生存结局     FIGO分期Ⅲ期与Ⅰ/Ⅱ期5年PFS分别为46.9%、85.1%，FIGOⅢ期患者的5年PFS显著低于Ⅰ/Ⅱ期患者，两者差异有统计学意义（P=0.008），FIGOⅢ期患者中位无进展生存时间为31.1个月。两者5年OS分别为57.1%、90.5%，FIGOⅢ期患者5年OS显著低于Ⅰ/Ⅱ期者，两者差异有统计学意义（P=0.029），FIGO Ⅲ期患者的中位生存时间为（38.4±8.7）个月。随访期内FIGOⅠ/Ⅱ期、FIGO Ⅲ期者PFS、OS未达50%，暂无法计算对应中位生存时间及中位生存时间。

2.5.4     影响预后因素分析     单因素结果分析提示，FIGO分期对无进展生存时间的影响具有统计学意义（HR=4.158，95%CI 1.334～12.963，P=0.014），而再分期手术相对全面分期手术，对无进展生存时间及总生存时间的影响无统计学意义。纳入手术方式、术中粘连、合并子宫内膜异位囊肿、术中肿瘤破裂、FIGO分期、术后化疗、二次手术间隔、二次术前化疗等因素构建多因素Cox比例风险模型，FIGO分期为延长无进展生存时间（HR=3.192，95%CI 0.753～13.525，P=0.115）和总生存时间（HR=4.609，95%CI 0.534～39.127，P=0.161）的独立高危因素。见表1。

3  讨论

卵巢透明细胞癌侵袭性强，易发生耐药，晚期患者预后极差［5-8］，但60%的患者诊断时为早期，5年生存率可高达85% ［9-10］。卵巢透明细胞癌的标准治疗为全面分期手术，术后行以铂类为基础的化疗。在各分期的透明细胞癌中均推荐分期手术或肿瘤细胞减灭术［11］。分期手术有利于了解病变扩散程度，从而确定肿瘤分期并指导术后辅助治疗，肿瘤分期与患者预后密切相关［2］，包括腹主动脉旁淋巴结切除在内的分期手术范围为影响患者预后的独立因素［12-13］。ACTION临床试验结果显示施行全面分期手术的早期低危卵巢透明细胞癌患者化疗并未获益，而未施行全面分期手术的低风险Ⅰ期患者施行辅助化疗预后仍很差。与高级别浆液性肿瘤不同，卵巢透明细胞癌常发生于子宫内膜异位囊肿内，病变侵犯囊肿壁发生淋巴结及血管转移前会有很长时间稳定期［14-15］，当病灶局限于卵巢时预后良好［10-11，16-19］。因此，当病变局限于卵巢时隐匿病灶及隐匿转移率高低对预后影响尤为重要，Padhy等［20］研究纳入手术时病灶局限于卵巢的临床Ⅰ期卵巢透明细胞癌及子宫内膜样卵巢癌患者，85例患者病理结果均未发现卵巢外隐匿转移病灶，ⅠA期占78.8%，分期提高为ⅠC1期者占34.1%，提高为ⅠC2/ⅠC3期者占21.2%。一项纳入1359例肉眼病灶局限于卵巢的透明细胞癌患者的研究结果显示，淋巴结转移率仅为4.5%。本研究中，FIGO分期提高为Ⅱ期者占6.6%，均为盆腹腔腹膜镜下病理阳性，其中4例肿物与周边组织存在致密粘连，预后分析提示FIGO分期提高为Ⅱ期与Ⅰ期患者的预后差异无统计学意义。而分期提高为Ⅲ期者占8.8%，淋巴结转移率7.7%，预后分析提示分期提高为Ⅲ期者预后差，且分期提高为Ⅲ期为影响预后的独立危险因素。因此，病变局限于卵巢时，再分期手术时分期提高率及淋巴结转移率均不高，但鉴于淋巴结转移对预后的不良影响，尚建议病变局限于卵巢的透明细胞癌患者施行全面分期手术，且在初次手术分期不全的患者中积极施行再次分期手术。考虑到经济效益比及再次手术带来的创伤及手术风险，应积极规避初次手术分期不全的情况。

早期卵巢透明细胞癌中影响预后的高危因素尚无明确结论，腹水瘤细胞阳性为影响预后的不利因素［5，17］，但由于腹水细胞学并未作为影响预后的独立指标被广泛认知，临床上常由于肿瘤表面受累、明显腹水、卵巢外播散（腹膜或腹膜后）或恶性粘连未能留取细胞学，本研究中44.0%的患者未能留取腹水/腹腔冲洗液，在早期肿瘤治疗中为寻找对预后的影响因素，应充分认识细胞学可能对预后的潜在影响，可疑早期恶性肿瘤患者应积极留取细胞学结果。按2014年FIGO分期，术中肿瘤破裂，应由ⅠA期提高为ⅠC期，术中肿瘤破裂可能增加疾病复发风险，然而关于肿瘤破裂是否对预后有不良影响仍存在争议。多项研究提示ⅠA期预后优于ⅠC期，但ⅠA期和ⅠC期（仅术中破裂）预后相似。FIGOⅠ期患者行全面分期手术后，行3个疗程以铂类为基础的化疗，术中肿物破裂并不影响患者生存期［1］。在另一项研究中，ⅠA/ⅠC（破裂）期与ⅠB/ⅠC（腹水瘤细胞阳性/表面浸润）期PFS差异无统计学意义（HR=1.6，P=0.37）。本研究中，Ⅰ期中各分期患者的PFS及OS均无统计学意义。透明细胞癌合并子宫内膜异位症比其他类型上皮性肿瘤更常见，合并子宫内膜异位症本身并非影响预后的因素，但子宫内膜异位症常会引起致密粘连并增加术中破裂风险，肿瘤虽可能侵袭粘连组织，然而肿瘤局限于卵巢组织，因合并粘连需钝锐性分离为依据将分期提高为FIGO Ⅱ期证据有限［5-22］。本研究中，术中粘连发生率为54.9%，而因粘连部位腹膜病变分期提高者仅占8%，因此我们认为肿物与周围组织致密粘连不能作为分期提高的证据，但粘连部位病变阳性概率高于其他部位，必要时应单独送病理检查，以避免忽略隐匿病灶。虽然统计分析中术中肿瘤破裂、合并子宫内膜异位症、术中粘连均非影响预后的危险因素，但手术中应提高警惕，特别是有恶性倾向的早期肿瘤，积极留取细胞学结果，仔细分离粘连，避免肿瘤破裂。

利益冲突    所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明    刘倩：起草文章、分析/解释数据；周慧梅：酝酿和设计试验、指导；杨佳欣，曹冬焱，向阳，沈铿：酝酿和设计试验、对文章进行指导

参考文献略

来源：刘倩，周慧梅，杨佳欣，等.Ⅰ期卵巢透明细胞癌91例临床分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(6)：653-657.