研究背景 ►

细胞内肽转运蛋白（抗原加工相关转运蛋白，TAP）的功能缺失会导致肿瘤对T细胞免疫疗法产生耐药性。研究者在此类免疫逃逸肿瘤中发现了一组新型共享肿瘤抗原的表达，据此开发了LRPAP1合成长肽疫苗（TEIPP24）以激活T细胞免疫。

研究方法 ►

这项首次人体多中心剂量递增研究（含扩展队列）纳入HLA-A*0201阳性、经免疫检查点抑制剂治疗后进展的非小细胞肺癌患者（NCT05898763）。剂量递增采用改良3+3方案：每队列6例患者接受以 Montanide ISA-51 乳化的TEIPP24肽，剂量分别为20、40或100µg，皮下注射，每三周注射三次，交替在不同肢体注射。扩展队列6例患者接受最高安全剂量TEIPP24联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗。主要终点为疫苗安全性、耐受性及免疫原性；次要终点包括疫苗特异性、免疫调节效应、患者抗原/免疫状态、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及影像学肿瘤缓解率与持续时间。

研究结果 ►

两中心共入组26例患者。治疗耐受性良好，24例可评估患者中20例（83%）检测到疫苗诱导的LRPAP1特异性CD8+ T细胞，21例检测患者中13例（62%）同时存在疫苗特异性CD4+ T细胞。多功能CD8+效应T细胞的活化水平增幅受疫苗剂量、接种次数、CD4+ T细胞应答诱导及基线单核细胞频率的影响。

联合帕博利珠单抗后，在体外检测到活化状态（HLA-DR+、PD-1+、ICOS+）的LRPAP1特异性CD8+ T细胞。24例可评估患者中观察到1例部分缓解（PR）、8例疾病稳定（SD）和2例混合缓解（MR），且疗效与疫苗诱导的强效CD8+ T细胞应答（针对该新型肿瘤抗原表位）呈正相关。

图1 接种 TEIPP24 疫苗的患者的影像学反应

研究结论 ►

这项首次人体I/II期疫苗研究取得了积极成果，为推进靶向TEIPP的肿瘤治疗理念奠定了坚实基础。疗效提升可能源于增加疫苗接种频次、在疫苗中添加更多TEIPP表位、以及联合PD-1抑制剂治疗。鉴于大量不同类型肿瘤高频出现TAP下调现象，TEIPP靶向疗法被认为具有广泛适用前景。