多项研究提示BCL-2抑制剂（BCL-2i）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在分子靶向治疗中的重要作用，近年来，其与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的联用方案已成为CLL治疗领域一类颇具前景的探索方向。

值此领域蓬勃发展之际，第18届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）已于2025年6月17日-21日在瑞士卢加诺顺利举行。本次会议公布了多项重磅研究成果，其中索托克拉（Sonrotoclax，BGB-11417）作为新一代BCL-2i，在CLL/ SLL领域多项研究中显示出令人鼓舞的疗效。值此契机，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授就其中的重要研究成果进行解读。

医脉通：

伴随着分子靶向治疗的“百花齐放”，CLL/SLL的治疗模式已经发生了深刻的改变，能否简要介绍近年来在该领域取得重要突破并具有国际影响力的创新药物及相关研究进展？

邱录贵教授：

随着第一个BTKi的上市，CLL开启了分子靶向治疗时代。目前分子靶向治疗的代表性药物主要为两类，BTKi和BCL-2i。近年来，这两类药物单用或联合应用已成为CLL/SLL治疗的主流及国内外指南推荐方案，使CLL步入慢病化管理时代。

新一代BTKi泽布替尼基于SEQUOIA¹、ALPINE²等研究的出色表现，已成为初治和复发/难治CLL的优先推荐方案。而索托克拉作为新一代BCL-2i，已有临床前研究数据显示出更强的药理作用和更高的选择性，且其半衰期更短、无药物蓄积，已在多种血液肿瘤中表现出了良好的抗肿瘤活性³。近年在ASH、EHA等国际大会报告的多项临床研究中，索托克拉单药及联合泽布替尼治疗CLL/SLL也已初步显示出良好的疗效和安全性^4-6，两药联合的协同作用，更有利于实现深度缓解。与此同时，我中心目前正在牵头开展一项索托克拉联合泽布替尼一线治疗CLL患者的全国、多中心、Ⅱ期的研究者发起的临床研究(SPRUCE研究)，此外，这两药联合的有限疗程正在进行全球Ⅲ期临床研究，头对头对比第一代BCL2i。希望上述研究结果可助力于推动索托克拉单药及联合泽布替尼在CLL中的临床应用。

医脉通：

能否请您为我们简单介绍下您刚才提到的两药联合的药物协同作用机制？

邱录贵教授：

CLL的发病机制⁷主要涉及两方面，其一与B细胞受体信号传导异常激活相关，其关键激酶BTK的高度活化，进一步激活下游的NF-κB的信号通路⁸，促进肿瘤细胞的生存和增殖；其二BCL-2作为细胞凋亡抑制蛋白，在众多肿瘤包括CLL中过度表达，从而抑制肿瘤细胞的凋亡⁷。两药联合治疗方案，一方面通过BTKi抑制BTK活性，抑制恶性增殖的B细胞的活化，同时BCL-2i抑制BCL-2活性诱导肿瘤细胞凋亡。临床前研究与临床探索均显示，BTKi和BCL-2i两者的协同作用，可增强BCL-2i作用，促进肿瘤细胞凋亡⁷。

医脉通：

本次ICML大会上公布了新一代BCL-2i索托克拉与泽布替尼联合用于R/R CLL/SLL的I期研究更新结果，结果显示两药联合治疗表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性，可否请您解读一下本研究的主要结果？

邱录贵教授：

BCL-2i与BTKi联合治疗方案的探索始于维奈克拉联合伊布替尼的Ⅱ期临床试验，此项研究结果显示出，该联合治疗方案对初治CLL，以及伴有TP53突变的预后较差的CLL患者的显著疗效，并后续成为国际指南推荐的CLL固定周期治疗的重要选择之一⁹。但其有效性和安全性仍有待进一步改善，亟需更安全有效的BCL-2i联合BTKi组合。

2024 ASH的一则口头报告6公布了一项索托克拉全球I期临床研究，初步显示了索托克拉单药或与泽布替尼联合使用的有效性，并在所有测试剂量下（最高640mg）均显示出良好的耐受性。其中对于初治CLL患者，索托克拉联合泽布替尼客观缓解率（ORR）达到100%，并随着治疗时间延长，缓解持续加深，经过12个周期治疗（每周期28天），320mg（Ⅱ期研究推荐剂量）组最佳外周血uMRD4率为90%；安全性方面，研究纳入人群中34%患者存在高肿瘤溶解综合征（TLS）风险，而研究中未观察到TLS事件发生，提示TLS风险可控。

本次ICML和今年EHA大会报告了索托克拉对于R/R CLL患者的数据，索托克拉联合泽布替尼ORR为95.7%，完全缓解(CR)率为50.0%，在7例既往接受过BTKi治疗且可进行疗效评估的患者中，6例达到部分或完全缓解；在45例可评估MRD的患者中，80.0%达到uMRD4，且随着治疗时间延长，缓解持续加深；在160mg和320mg索托克拉剂量组，联合治疗96周时所有患者均实现了uMRD4。

上述研究结果，不断夯实了索托克拉联合泽布替尼协同潜力，有望为初治和复发/难治 CLL患者提供一个有效安全的选择，且对BTKi经治患者仍展现显著活性。综上，索托克拉联合泽布替尼方案有望成为固定周期治疗的新标准。

医脉通：

NCCN CLL指南推荐的初治preferred regimens，无论是否伴高危因素，均包含两种，即BTKi为基础的持续治疗和BCL-2i为基础的有限周期治疗，这两种治疗模式的疗效对比如何？

邱录贵教授：

在头对头证据相对匮乏的情况下，本次ICML报道了一项网络荟萃分析¹⁰，首次量化比较了新一代BTKi泽布替尼单药与第一代BCL-2i维奈克拉联合BTKi阿可替尼固定疗程（即AV联合方案）在初治低风险CLL患者中的疗效差异，结果显示两组36个月PFS率分别为85.6% VS 76.5%，泽布替尼组的无进展生存期风险比（HRPFS）为0.41，表明对于初治低风险患者，采用新一代BTKi持续治疗或许更有利于患者的无进展生存，而且安全性可能更佳。研究提示，第一代BCL-2i联合BTKi固定疗程方案的有效性和安全性有待进一步提高，也让我们更加期待新一代的BCL-2i联合新一代BTKi方案，能够给CLL患者带来更好的生存获益和更高质量的生存。

医脉通：

在当前BCL-2i与BTKi联合治疗取得突破性进展的背景下，您如何看待未来CLL/SLL治疗模式的演变方向？特别是对于高危患者群体（如伴del(17p)/TP53突变、复杂核型等），新一代联合方案将如何突破现有治疗瓶颈？

邱录贵教授：

对于高危CLL患者，若选择有限周期治疗，则可能需要接受相对较长的治疗周期。EHA会议中公布的FLAIR¹¹研究最新数据显示，相比BTKi单药持续治疗，BCL-2i联合BTKi可能有利于患者获得更深度的缓解和更好的PFS。但需要注意的是，此项研究中患者接受BCL-2i有限周期治疗时间至少2年，提示或许更长时间的联合用药能够带来更长时间和更深度的缓解，部分克服高危预后不良因素对患者生存的影响。

BCL-2i联合BTKi的协同作用，通过阻断BCR受体信号通路与促进肿瘤细胞凋亡实现疾病深度缓解。但克隆演化导致的获得性耐药仍需进一步关注，在未来的临床实践中还需通过动态监测ctDNA以及肿瘤微环境的变化以优化治疗策略¹²。

对于伴del(17p)/TP53等的高危患者，还需要探索更优的治疗方案，可能需要通过更精准的基因筛查，比如二代测序筛查耐药基因的突变谱，结合MRD状态等动态预后分层对治疗方案进行个体化的调整，关于这一点同样需要更长期的临床随访进行验证¹³。我中心正在开展一项索托克拉联合泽布替尼治疗一线CLL的Ⅱ期、多中心、MRD指导下的IIT研究，希望这项研究能为临床带来新的治疗选择。

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家  

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组(IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事、血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会主任委员、淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会第一届委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项。

获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项。