作者：蓝鲸晓虎

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《内科学》教材中对巨幼细胞性贫血（巨幼贫）的描述是叶酸和/或维生素B₁₂缺乏导致的DNA合成障碍性贫血，以骨髓巨幼变和大细胞性贫血为特征。部分形态学表现为巨幼贫的患者血液维生素B12水平正常，表现为单一性叶酸水平低下，这种现象背后的真相是什么呢？

病例探案

31岁女性，因全身乏力、劳力性呼吸困难、双下肢弥漫性紫癜伴散在瘀斑及疼痛就诊；约1年前曾有双下肢紫癜病史，后自行消退；现服用辛伐他汀、依折麦布、兰索拉唑及枸橼酸铁水合物治疗高脂血症、胃炎及缺铁性贫血；无其他相关既往史或家族史；患者存在月经相关性生殖道出血。

体格检查：

身高140 cm，体重28.0kg（BMI 14.2 kg/m²），神智清，体温37.9°C，血压116/81 mmHg，脉搏101次/分；结膜苍白，双下肢可见压痛点状紫癜（图1），无牙龈出血；四肢腱反射正常，巴宾斯基征阴性；心尖区闻及收缩期喷射样杂音。

图1.患者下肢出现的紫癜斑点伴散在瘀斑^[1]

实验室检查：

血红蛋白（Hb）66 g/L↓，平均红细胞体积（MCV）99.5 fL（正细胞性），网织红细胞38‰↑，血小板142,000/μL↓，乳酸脱氢酶（LDH）559 U/L↑，间接胆红素2.0 mg/dL↑，触珠蛋白4.6 mg/dL↓，提示溶血性贫血；直接Coombs试验阴性，无缺铁证据。

结合Coombs（-）溶血性贫血、血小板减少、发热及轻度肾功能障碍，故排除血栓性血小板减少性紫癜（TTP）早期阶段；PLASMIC评分5分，提示ADAMTS13缺乏症中度风险，但因血小板仅轻度减少，且裂红细胞比例<1%（存在红细胞大小不一导致的形态学干扰）（图2A），不符合典型TTP。实验室检测详情见表1。

表1 入院实验室指标

第2天，血小板降低至113×109/L，外周血涂片中性粒细胞分叶过多（图2B）、骨髓巨幼变（图2C、D）。

图2.外周血（A,B）及骨髓（C,D）显微镜检结果（吉姆萨染色 ×1000）A（外周血涂片）‌裂红细胞形态不典型，但红细胞大小不一，部分细胞易被误判为裂红细胞（黄箭头标示）B（外周血涂片）‌可见中性粒细胞分叶过多现象（黄箭头标示）C,D（骨髓穿刺）‌红细胞系增生伴巨幼样变（黄箭头标示），骨髓细胞密度32,000 /μL，红细胞体积正常[1]

追问病史，患者诉自患胃炎后约5-6年蔬菜摄入量少，就诊前约1个月因暑热和工作变动等原因进食减少，每餐仅食用少量碳水化合物如米粥或布丁；提示维生素缺乏性全血细胞减少可能。

治疗与转归

静脉给予复合维生素制剂，等待入院血液检查结果；次日结果回报叶酸缺乏但维生素B₁₂正常，补充叶酸10 mg/d；第4天ADAMTS13抑制物阴性，排除TTP；第6天结果回报维生素C＜0.2 μg/mL（低于检出限），诊断为坏血病。

启动静脉补充维生素C 500 mg/d×3d及口服维生素C 600 mg/d。第8天血小板降至90×10⁹/L，白细胞降至1.25×10⁹/L，但贫血改善且出血点减少。患者于第9天出院，继续口服维生素C 600 mg/d。出院后染色体G显带分析确认无染色体异常。

第38天门诊随访，血红蛋白与血小板计数恢复正常，下肢出血点消失。停用口服补充剂并行饮食教育。确诊三个月后所有异常指标完全消失，仅需门诊随访（图3）。

图3. 患者首诊后的临床病程变化^[1]

维生素C缺乏：被忽视的贫血元凶

维生素C对多项生理过程至关重要，包括促进非血红素铁吸收、胶原蛋白形成以及多种肽类激素的合成。维生素C缺乏（坏血病）表现为低热、疲劳、毛囊角化、皮下及牙龈出血、贫血、抑郁和猝死。这些症状可能在维生素C缺乏发生数月后显现。

维生素C缺乏导致贫血可能与以下因素有关：①血管壁脆性增加，引发皮下出血和出血倾向；②铁吸收障碍，共同促进贫血发生。本例患者存在慢性维生素缺乏的明确线索：5年以上饮食结构不良史、1年前下肢紫癜发作史、初诊时BMI低及严重出血症状。当个人因素加剧饮食摄入减少时，维生素C缺乏症状突然显现。

美国单中心未发表数据显示：482例新发贫血患者中，56.6%存在维生素C缺乏，其中6.2%为严重缺乏（＜0.1 mg/dL）。这提示即使血液科医师亦可能低估维生素C缺乏性贫血的临床特征。

维生素C缺乏会导致叶酸还原酶活性降低，损害叶酸向其活性形式——‌四氢叶酸转化，进而阻碍DNA复制，骨髓红系前体细胞发育停滞于巨幼变阶段。此时骨髓呈"无效造血"状态——红系增生但成熟障碍。

如何与溶血性贫血鉴别：网织红细胞生成指数（RPI）

维生素C缺乏相关的巨幼细胞性贫血常表现为‌小细胞性或正细胞性贫血（microcytic or normocytic anemia），这一特征使其易与溶血性贫血等其他贫血类型混淆。

网织红细胞生成指数（RPI）可用于鉴别诊断以准确评估造血功能。本例患者网织红细胞百分比3.8%↑，绝对网织红细胞计数76,000/μL（正常但轻度升高），提示造血亢进倾向和溶血性贫血可能，但其RPI仅为0.8，表明实际存在造血衰竭，这凸显了准确计算RPI的重要性。

RPI=（网织红细胞百分比×100/2）×（正常人血细胞比容/患者血细胞比容）

RPI通过结合网织红细胞百分比、成熟时间（2天）及红细胞压积进行校正，能消除贫血导致的血液稀释影响，更真实反映骨髓实际造血能力。单纯网织红细胞百分比升高可能因溶血或出血导致红细胞大量丢失，而RPI可区分是骨髓代偿性增强（RPI>2%）还是无效造血（RPI无明显升高）。‌

维生素C缺乏性巨幼贫的特殊性

维生素C缺乏与维生素B12缺乏导致的巨幼贫在发病机制、临床表现及治疗策略上存在显著差异。本病例发现由坏血病引发的巨幼细胞性贫血，临床表现为血小板减少、下肢出血性斑块及发热。该贫血类型存在以下非典型特征：

红细胞体积异常‌：MCV可正常（正细胞性）或偏低（小细胞性），区别于经典巨幼贫的大细胞特性

网织红细胞升高‌：维生素C缺乏性巨幼贫可出现网织红细胞计数增高现象

表2. 维生素C缺乏性巨幼贫与经典巨幼贫的鉴别

小结

无效造血可导致正细胞性贫血，其表现酷似血栓性微血管病/血栓性血小板减少性紫癜（TMA/TTP）等溶血性贫血。鉴于严重贫血需紧急干预，对贫血患者实施以下关键评估至关重要：

详细追溯饮食史‌、计算网织红细胞生成指数（RPI）‌、精细判读外周血细胞形态。临床医生应提高对正/小细胞性巨幼贫的认知，在维生素检测结果回报前即启动维生素C补充治疗。