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概述

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是由细胞毒性淋巴细胞（CTLs）和巨噬细胞过度活化引发的高炎症性疾病，以免疫调节异常触发细胞因子风暴、导致组织损伤及多器官功能障碍为特征。HLH病理机制复杂，涉及多重免疫失调、病因多样及临床异质性，药物研发难度大，目前临床尚缺乏有效靶向治疗，本文从转化医学视角解析免疫病理机制，并汇总了HLH可能的新兴治疗靶点及其临床应用，为临床研究和诊疗提供潜在思路。

免疫病理学视角下HLH的发病机制

1.NK细胞与CTL功能缺陷

自然杀伤细胞（NK细胞）与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）通过Fas配体（CD95-L）介导的凋亡途径和穿孔素依赖性颗粒分泌途径清除异常细胞。正常情况下，激活的NK/CTL通过微管运输细胞毒性颗粒至免疫突触，经迁移、锚定、融合后释放穿孔素与颗粒酶，诱导靶细胞凋亡并抑制免疫激活^[1,2]。

原发性HLH（P-HLH）的核心是基因突变导致细胞毒性功能障碍：PRF1（穿孔素合成缺陷）、UNC13D（颗粒胞吐异常）、STX11/STXBP2（囊泡运输障碍）及LYST（Chédiak-Higashi综合征）、SH2D1A（XLP-1）突变破坏淋巴细胞毒性调控^[3,4]。这些缺陷导致颗粒酶/穿孔素介导的杀伤失效，感染/肿瘤细胞持续存活并激活免疫系统，引发IFN-γ过量分泌及巨噬细胞驱动的细胞因子风暴。值得注意的是，CD56bright NK细胞亚群IFN-γ分泌减少，继发性HLH（S-HLH）中CD56dim NK细胞杀伤力下降，进一步加剧病理进程^[5]。（图1A）

2.CTLs异常活化

HLH的典型特征是CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）过度激活。研究显示，HLH患者激活的T细胞以CD38high/HLA-DR⁺效应表型为主，其中CD8⁺ T细胞激活最显著^[6]。CTL细胞毒性功能障碍使其无法清除病原体，导致抗原呈递细胞（APC）或刺激因素（感染、CAR疗法、肿瘤等）持续激活T细胞，引发CTL异常扩增及过量细胞因子分泌；过量炎症因子驱动巨噬细胞过度活化，放大炎症级联反应，形成自我维持的炎症循环，加剧组织损伤并促进HLH进展^[7]。（图1B）

3.巨噬细胞异常活化

巨噬细胞起源于循环单核细胞，通过Toll样受体（TLR）和Fcγ受体（FcγR）识别病原相关分子模式（PAMPs）或免疫复合物。TLR激活后通过MyD88依赖性通路（NF-κB活化）或TRIF依赖性通路（IFN-β诱导）触发促炎因子分泌，FcγR结合免疫复合物后通过Syk激酶-PLCγ-Ca²+信号轴放大炎症反应。在巨噬细胞活化综合征（MAS）中，自身抗体介导的FcγR交联与TLR4协同作用，诱导M1型极化并释放IL-1β、IL-6等促炎介质^[8,9]。此外，CAR疗法通过穿孔素/颗粒酶介导的细胞焦亡释放DAMPs，激活TLR9并驱动IFN-γ、TNF-α等细胞因子风暴，导致遗传易感个体出现持续性器官功能障碍。这些机制共同构成HLH病理进程中免疫失调的核心环节。（图1C）

图1

HLH的潜在新型靶向治疗

尽管HLH-94方案仍是成人HLH的标准治疗，但其疗效显著低于儿童（约20%-30%成人无应答），且缺乏明确二线治疗。本文总结HLH治疗的潜在靶点（图2）。

图2

1.靶向免疫细胞

针对EBV-HLH，CD20单抗（如利妥昔单抗）通过清除B细胞显著改善预后（B细胞感染患者总缓解率93.3%，降低EBV载量），但T/NK细胞感染亚型疗效有限，目前推荐作为EBV-HLH二线治疗，并在LA-HLH和MAS中展现价值。Alemtuzumab（阿伦单抗）通过耗竭T/B淋巴细胞，在P-HLH移植前桥接治疗中将HSCT生存率提升至91.6%（FDA批准），但S-HLH证据不足且可能诱发HLH，提示需严格遵循亚型特异性选择策略。

2.靶向细胞因子

HLH的核心是IFN-γ、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-18等细胞因子通过JAK/STAT、NF-κB通路形成正反馈循环。靶向治疗突破显著：① IFN-γ单抗Emapalumab（2018年FDA批准）中和IFN-γ，联合地塞米松治疗P-HLH的1.5年生存率达54.3%，S-HLH的12个月生存率85.7%；② IL-6抑制剂Tocilizumab在感染相关HLH中缓解率88.9%，但存在诱发HLH争议；③ IL-1受体拮抗剂Anakinra在MAS中完全缓解率100%，但对P-HLH效果有限；④ IL-18/IL-18BP轴调控新靶点，Tadekinig alfa抑制IL-18显著改善NLRC4-MAS预后；⑤ IL-33/ST2通路在动物模型显示抗炎潜力，临床转化待验证。靶向治疗需严格亚型特异性（如CD20单抗仅适用于EBV-HLH），联合用药（如JAK抑制剂+Emapalumab）可能协同增效，未来需大规模试验优化分层策略。

3.靶向HLH促炎信号通路

信号通路层面进展显著：①JAK/STAT通路核心调控，抑制剂Ruxolitinib阻断IL-6、GM-CSF等信号，在S-HLH中28天早期缓解率83.3%，联合低剂量抗IFN-γ抗体协同增强疗效；②BTK通路靶向治疗在CAR-T相关HLH中初显潜力，新型PROTAC化合物降解BTK蛋白抑制NF-κB活化；③TLR信号抑制剂CRT0066101双重阻断MyD88/TLR4通路，降低NLRP3炎症小体活性，动物实验减轻组织损伤；④NF-κB调控方面，PPAR-γ激动剂（如罗格列酮）促进M2型巨噬细胞极化，降低病毒相关性HLH模型TNF-α水平。值得注意的是，JAK抑制剂已进入III期临床（NCT05137496），而TLR/NF-κB通路药物尚处临床前，未来需加强多靶点协同（如JAKi+BTKi）及交叉调控机制研究，突破单一靶点疗效瓶颈。

4.靶向免疫检查点

免疫检查点靶向治疗为HLH提供新策略：① PD-1/PD-L1通路在EBV-HLH中双向调控（EBV-LMP1/NF-κB诱导PD-L1过表达促进免疫逃逸；PD-1抑制剂如纳武利尤单抗单药治疗5/7例复发EBV-HLH患者获持续完全缓解，联合化疗降低NK/T细胞淋巴瘤相关HLH的EBV-DNA载量）；② CD47/SIRP-α轴作为新型免疫逃逸机制，靶向SIRP-α的单抗ELA026增强巨噬细胞吞噬功能，在S-HLH中展现快速减瘤效应，全球多中心Ib期试验（NCT05416307）初步证实安全性及早期疗效。值得注意的是，PD-1信号可能抑制效应T细胞功能加重HLH，ICI相关HLH发生率低（0.4%）但已有诱发病例，需精准筛选治疗窗。当前PD-1/PD-L1抑制剂限于个案/小样本，CD47/SIRP-α靶向治疗需解决脱靶效应及血液学毒性，未来联合JAK抑制剂或IFN-γ阻断剂可能是突破方向。

总结

HLH病理生理学进展加速了生物标志物指导的治疗进入临床实践。针对复发/难治性HLH（R/R HLH），整合靶向治疗与传统疗法可实现精准策略；IL-1β/TNF-α双重阻断对MAS亚型疗效显著。精准序贯靶向在平衡疗效与免疫毒性方面展现潜力，但需多中心验证。当前局限包括协同机制未明及多为孤立疗效报告而非系统研究。这些细胞因子/通路靶向策略通过改善生存、减少毒性及个性化，有望重塑HLH管理模式。

李菲 教授

南昌大学第一附属医院血液病中心主任医师、教授、博士生/博士后合作导师

江西省血液系统疾病重点实验室主任

江西省血液病临床医学研究中心主任

江西省血液病医疗质控中心主任

南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任

中华血液学杂志通讯编委，临床血液学杂志、中国临床肿瘤杂志编委

中华医学会血液学分会常务委员

中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员

国家血液病质控中心专家委员会委员

江西省医学会血液学分会候任主委

中国CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员

中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤（肿瘤血液）专委会委员

中国慢淋专家组委员

中国噬血细胞综合征联盟专家组委员

中国女医师协会靶向专委会血小板病副组长

杨园园 博士

南昌大学医学部第一临床医学院2024级博士研究生（导师：李菲教授）

以第一作者/共同第一作者身份于Experimental Hematology & Oncology，Clinical Reviews in Allergy & Immunology等期刊发表SCI论文5篇，北大核心论文2篇。