高度近视（HM）是一种严重的屈光不正，会导致不可逆的视力损害，甚至失明。然而，其潜在的遗传和病理机制尚不完全清楚。2025年7月23日，温州医科大学刘新婷、瞿佳和吕帆共同通讯在eLife在线发表题为“ZC3H11A mutations cause high myopia by triggering PI3K-AKT and NF-κB mediated signaling pathway in humans and mice”的研究论文。该研究通过全外显子组测序，在1015名青少年高度近视患者中，4例患者的ZC3H11A基因中发现了可能致病的错义突变。该基因是一个锌指蛋白和应激诱导蛋白，在调节核mRNA输出方面发挥着重要作用。为了更好地理解近视的功能和分子发病机制与基因突变的关系，研究人员建立了Zc3h11a基因敲除（KO）小鼠模型。杂合KO（Het-KO）小鼠的屈光度显著向近视方向转变。研究发现，TGF-β1、MMP-2和IL-6等近视相关因子在视网膜或巩膜中上调，视网膜电图和免疫荧光染色结果显示视网膜双极细胞功能障碍且数量减少。透射电子显微镜检查结果提示视网膜和巩膜超微结构异常。视网膜转录组测序显示769个基因存在差异表达，定量PCR和蛋白质印迹分析发现Zc3h11a对PI3K-AKT和NF-κB信号通路有负面影响。综上所述，本研究鉴定出一个与高度近视相关的新的候选致病基因，并提示ZC3H11A蛋白可能作为应激诱导的核反应触发因子，其异常可导致一系列炎症和近视因子紊乱。这些发现为控制HM的发展提供了潜在的治疗干预靶点。

近视是一种非常普遍的眼部疾病，通常发生在儿童和青少年早期。成年人口的近视患病率为 10-30%，而东亚和东南亚部分地区的年轻人近视患病率高达 80-90%。近视是一种严重的屈光不正，其特征是屈光度 ≤ -6.00 D 或眼轴长度大于 26 毫米。据估计，到 2050 年，全球患有近视的人将达到 9.38 亿，占总人口的 9.8%。近视会引发一系列不良的眼部变化，例如白内障、青光眼、视网膜脱离、黄斑变性，甚至完全失明。虽然传统的预防和控制近视的方法可以提供一些矫正作用，但它们对控制其发展并不完全有效，尤其是在儿童和青少年时期。

随着新一代测序技术的发展，全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）扩展了连锁研究的结果，以识别综合征型HM（sHM）和非综合征型HM（nsHM）的潜在病因。到目前为止，在sHM中已经鉴定出大约20个具有因果关系的基因，包括ZNF644，SCO2，CCDC111，LRPAP1，SLC39A5，LEPREL1，P4HA2，OPN1LW，ARR3，BSG，NDUFAF7，CPSF1，TNFRSF21，DZIP1，XYLT1，CTSH，GRM6，LOXL3和GLRA2。这些发现为理解HM的分子机制提供了依据。然而，已知的候选基因只能解释该疾病约20％的病因。同时，HM的神经调节剂和信号分子极其复杂，包括巩膜细胞外基质（ECM）重塑和内质网（ER）应激、炎症反应、多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）的释放，或近视相关信号通路的异常，如视黄酸信号、TGF-β信号和HIF-1α信号。

通过WES筛查来自内部青少年高度近视调查队列的突变，研究人员鉴定出锌指CCCH结构域蛋白11A (ZC3H11A) 是HM候选基因。该基因属于锌指蛋白基因家族。多个锌指蛋白基因（例如ZNF644、ZC3H11B、ZFP161、ZENK）与近视或HM相关。其中，ZC3H11B（ZC3H11A的人类同源物）和五个GWAS与AL延长或HM严重程度存在位置相关性。蛋白质组学研究进一步表明ZC3H11A参与了TREX复合物，提示RNA输出机制参与了近视的发病机制。此外，已有研究表明该蛋白参与应激诱导的反应。 ZC3H11A 功能障碍会导致 IκBα 蛋白表达缺陷，从而增强 NF-κB 信号传导，同时伴随多种先天免疫和炎症相关 mRNA 的上调，包括 IL-8、IL-6 和 TNF（体外）。此外，近视患者的炎症相关细胞（包括中性粒细胞）比例较高，而中度近视患者的免疫系统功能则受到抑制。相反，一些传统中药可以通过抑制 AKT 和 NF-κB 介导的炎症反应来控制近视进展。然而，ZC3H11A 在近视发展中的确切病理机制尚不清楚，有待进一步研究。

本研究在1015名高度近视青少年队列中鉴定出ZC3H11A基因的四种变异。此外，利用CRISPR/Cas9系统构建了杂合敲除（Het-KO）小鼠，并评估了其近视表型、视功能、双极细胞凋亡以及视网膜和巩膜微结构。此外，还进行了RNA测序和表达实验，以鉴定受干扰的分子和通路，并探讨这些因素与高度近视（HM）之间的相互作用。上述结果将为高度近视，尤其是早发性、不可矫正性和家族性近视的防控提供新的思路。

图1 高度近视中ZC3H11A突变的结构和进化分析

（图源自eLife）