第30届欧洲血液学会年会（EHA 2025）于2025年6月12-15日在意大利米兰盛大召开，作为全球血液学领域极具影响力的会议之一，此次会议汇聚了来自全球的专家学者探讨有关血液学的创新理念，公布最新的科学和临床研究成果。首都医科大学附属北京儿童医院张蕊教授团队的研究成果亮相本届EHA年会，特此邀请到了张蕊教授围绕“芦沃美替尼在难治性/复发性朗格汉斯细胞组织细胞增生症儿童患者中疗效和安全性的II期研究”¹进行精彩解读，内容整理如下。

Q1：

当前儿童难治/复发朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的治疗面临哪些关键挑战？高选择性MEK抑制剂为何成为破局希望？

张蕊教授：

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的的髓系来源组织细胞增生性疾病，其病理特征为CD1a+/CD207+异常组织细胞的克隆性增殖与器官浸润。现代分子生物学研究揭示，MAPK信号通路异常激活构成LCH的核心发病机制——超过80%的LCH患者存在MAPK通路相关组分的激活性突变。值得注意的是，即使未检测到明确的驱动基因变异，仍可通过ERK磷酸化水平检测证实MAPK通路持续活化，这进一步表明该通路在LCH发生发展中的关键作用²。

目前，组织细胞协会推荐的一线治疗为长春碱类联合泼尼松的化疗方案，多系统和危险器官受累患者维持期加6-巯基嘌呤治疗。然而临床实践显示，超过50%的多系统受累LCH患者无法通过一线疗法实现治愈，且目前全球范围内尚未确立统一的二线治疗方案。此外，已获批的MEK抑制剂均针对成人患者，尚无儿童LCH药物获批¹。在此背景下，芦沃美替尼作为一种高选择性的MEK1/2抑制剂，其临床应用价值备受关注。该药物已获得两项适应症批准：其一为成人LCH及组织细胞肿瘤患者；其二为2岁及以上伴有症状性不可切除丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者。基于MAPK通路在LCH病理机制中的核心地位，结合其跨年龄层的适应症布局，芦沃美替尼在儿童LCH治疗领域展现出重要的临床探索价值，有望为复发/难治性患儿提供新的治疗选择。

Q2：

这项II期研究如何证实芦沃美替尼的临床价值？哪些数据具有突破意义？

张蕊教授：

这项多中心、开放标签的II期临床试验证实，芦沃美替尼（FCN-159）可为儿童难治/复发LCH提供高效且安全的解决方案。研究纳入25例多中心中国患儿（中位年龄6岁，36%为多系统病变），均接受5mg/m²/日剂量单药治疗，核心发现如下：

高效缓解——客观缓解率（ORR）突破80%：独立评审委员会（IRC）按PET代谢标准评估的ORR达84.0%（21/25），其中56%（14/25）实现完全代谢缓解（CMR）。研究者评估的ORR亦达80.0%（20/25例），与IRC结果高度一致，验证了疗效评估的可靠性。

跨突变亚型普适性：研究纳入患者覆盖MAPK通路关键基因突变亚型，而芦沃美替尼在多数亚组中均表现出很好的疗效：BRAF突变组ORR 86.7%（含罕见非V600E突变）、ARAF缺失突变组50%、MAP2K1突变100%，甚至未检出突变组仍达75%，提示芦沃美替尼可能通过更广泛的MAPK通路调控机制发挥疗效，为基因型异质性LCH提供了统一治疗策略。

分子应答验证——cfDNA动态监测与临床疗效高度关联：12例基线cfDNA阳性（11例BRAF突变，1例MAP2K1突变）患者中，在芦沃美替尼治疗3周期后突变等位基因频率均显著下降或清零，这一变化与患者的临床反应一致。这一发现不仅从分子层面证实了芦沃美替尼对MAPK通路的深度抑制，更为无创性疗效监测提供了潜在生物标志物，具有重要临床转化价值。

Q3：

作为儿童长期用药，芦沃美替尼的安全性是否满足临床需求？

张蕊教授：

在这项多中心II期临床试验中，芦沃美替尼（FCN-159）在儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）患者中展现出优异的安全性特征。中位随访时间达7.4个月（范围：5.3-13.6个月），未出现治疗相关死亡或导致停药的严重不良事件，为其作为儿童长期维持治疗方案的潜在价值提供支持依据。

低毒性谱系：患儿总体耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）以1-2级为主，≥3级TRAEs发生率仅8%（2/25）。最常见的TRAEs为皮疹（36.0%）和血肌酸磷酸激酶升高（36.0%），其次为口腔黏膜炎（16.0%）、天冬氨酸转氨酶升高（16.0%）、甲沟炎（16.0%）、皮疹（16.0%）、皮肤感染（16.0%）及贫血（16.0%）。所有事件均为可管理的非血液学事件。

剂量调整与依从性：研究期间剂量调整率低，TRAEs导致的剂量中断发生率为20%（5/25），剂量减量发生率为12%（3/25）。

由此可知，芦沃美替尼的非血液学毒性谱轻，与二线化疗相比，为儿童难治性/复发性LCH提供了更安全的治疗选择。其低剂量调整率及高治疗依从性，进一步支持其在儿童人群中的临床应用价值。

总结

II期研究证实，芦沃美替尼在实现高缓解率（ORR 84%）的同时，展现出“可控、非血液学毒性为主”的安全特征，为儿童长期治疗提供重要保障。2025年5月29日，NMPA通过优先审评审批程序，批准1类创新药芦沃美替尼上市，适用于朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和组织细胞肿瘤成人患者以及2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者，为患者提供了新的治疗选择。

张蕊 教授

首都医科大学附属北京儿童医院主任医师，博士研究生导师

国际组织细胞协会LCH执行委员会委员

国家卫生健康委儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会其他血液病专业委员会副主任委员

全国儿童EBV感染协作组副组长

中华医学会儿科分会18届血液学组秘书

北京生物制品研究会儿科分会副主委

《中华儿科学杂志》第16届通讯编委

《中华医学杂志》英文版第9届通讯编委

主要研究方向为儿童组织细胞疾病和慢性活动性EBV感染，主持国家级及省部级科研基金5项，在BLOOD、JHO、AJH和Hematologica等杂志发表50余篇论文

P-MKT-20250714-002，仅供医疗专业人士参考