伴睾丸核蛋白(nuclear protein in testis，NUT)基因重排的中线癌又称NUT癌，是一种与NUT中线癌家族成员1(NUT midline carcinoma family member1,NUTM1)基因(位于15号染色体长臂)重排相关，罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。

NUT癌临床上缺乏深度认识，诊断与治疗规范缺乏统一性。重庆大学附属肿瘤医院余慧青教授、张均辉教授分享并点评了一例肺NUT癌病例，旨在提高临床医生对肺NUT癌的认知，从而促进疾病的早诊早治。

一般资料

患者男性，48岁，因“咳嗽、咳痰1+年”于2023年3月入院。2021年10月因“发热、咳嗽、咳痰”就诊，完善胸部CT平扫示左肺下叶团块状软组织密度影，大小约7.0*9.2cm，性质待定，经补液抗感染治疗后病情好转，未行进一步诊治。2022年6月因咳嗽、咳痰明显加重入院，纤支镜活检提示低分化癌，倾向小细胞癌。免疫组化病理诊断符合（左肺下叶）NUT癌。既往无高血压、糖尿病等慢性病史，否认肺结核、外伤、手术治疗史；有20+年吸烟史，20+支/天；有20+年饮酒史，150-200g/天，无肿瘤家族史。

入院诊疗过程

检查

实验室检查

2022年6月肿瘤标志物：癌胚抗原CEA 3.92ng/ml，糖类抗原CA19-9 19.33U/ml，CA125 66.86U/ml↑，CA72-4 6.9U/ml，CA242 10.02U/ml↑，非小细胞肺癌抗原CYFRA211 1.38ng/ml，铁蛋白FER 600ng/ml↑，神经元特异性烯醇化酶NSE 9.84ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原SCCA 1.64ng/ml。

影像学检查

①2022-06-21（左肺下叶）纤支镜活检（脱落细胞学+病理）：查见低分化癌，倾向小细胞癌（图1）。

图1 纤支镜活检病理结果（HE：200×） A为脱落细胞学检查；B为组织活检病理 

②2022-07-20外院病理会诊-免疫组化：CK（+），P40（+），TTF-1（-），CD56（-），CgA（-），Syn（+/-），K1-67（+，30%），P63（+），NUT-1（+，75%细胞核颗粒状阳性），EMA（+），LCA（-），SMACA4（BRG+）。结合免疫组化结果，符合（左肺下叶）NUT癌。

③胸部靶病灶的影像学（CT）变化：患者左下肺占位初治时大小为7.0cm*9.2cm，给予IP/IC方案化疗后逐渐缩小至1.5cm*1.0cm，接着给于同步放化疗，靶病灶未见明显缩小或增大。2023年3月5日复查胸部CT提示左肺下叶斑片状高密度影，大小约3.5cm*4.3cm，邻近支气管狭窄；右肺中叶小结节，直径约3mm，随诊；双肺散在纤维灶；双侧胸膜增厚；胸椎骨质增生（图2）。 

图2.患者肺部靶病灶的CT改变

图3.患者PET/CT检查

诊断与鉴别诊断

左肺下叶恶性肿瘤（NUT癌，cT3N2M1，Ⅳ期）；

纵隔淋巴结继发恶性肿瘤；

骨继发恶性肿瘤。

治疗

患者因“咳嗽、咳痰”加重，完善纤支镜活检，提示低分化癌，倾向小细胞癌，排除化疗禁忌症，遂行IP（伊立替康+顺铂）化疗，咳嗽、咳痰症状缓解，完成4个周期IP方案化疗，中途出现恶心、呕吐、骨髓抑制、白细胞减少，给于止吐、升白细胞等对症支持治疗，按照《RECIST 实体瘤疗效评价标准（1.1 版）》进行疗效评价：部分缓解（PR）。

2022年07月20日外院病理会诊，免疫组化提示左肺下叶NUT癌。因该患者IP方案治疗有效，考虑继续维持该方案化疗。由于当时医院药房顺铂缺药，排除禁忌症，于2022-09-20、2022-10-12行2个周期IC（伊立替康+卡铂）方案化疗，靶病灶继续缩小。

排除放疗禁忌症，2022-11-04行胸部病灶放疗联合顺铂化疗，胸部病灶共计放疗量：（6000cGy/30f），疗效评价：PR。

于2023-03-05门诊复查胸部CT示左肺下叶斑片状高密度影，大小约3.5cm*4.3cm，考虑肿瘤进展，排除禁忌症，于2023-03-06行EP（依托泊苷+顺铂）方案化疗。

因全身疼痛不适，NRS 5分，镇痛效果不佳，于2023-03-21行PET/CT检查提示：1.左肺下叶软组织肿块6.6cm*7.3cm代谢性增高，考虑治疗后活性存在伴阻塞性肺炎；2.纵膈及左肺门、腹膜后、左侧膈脚后淋巴结转移；3.左侧胸膜转移，第5胸椎周围软组织增厚，考虑转移，后方椎管受侵；4.全身多发骨转移，脊柱退变；5.右肺上叶尖段炎性小结节。

经多学科讨论后，考虑疾病进展，排除相关禁忌症后于2023-03-27行卡瑞利珠单抗联合TC方案（紫杉醇+卡铂）化疗，同时建议行第5胸椎病灶的局部治疗，患方拒绝。

患者于末次出院后不久出现双下肢瘫痪，终止抗癌治疗。在整个抗癌治疗过程中给予营养支持、镇痛、止咳化痰、升血小板、升白细胞等最佳支持治疗。

治疗结果、随访及转归

患者通过经化疗、同步放化疗、免疫治疗联合化疗、最佳支持治疗等综合治疗，总生存期（OS）达到近24个月（图4）。

图4.治疗过程及转归

讨论

肺癌是中国和全世界癌症相关死亡的主要原因，约占癌症相关死亡人数的20%[1]。近年来，分子检测和免疫组织化学技术的迅速发展，进一步开创了肺癌个体化治疗的时代。肺NUT癌仅占肺恶性肿瘤的0.6%[2]，是一种由NUT基因重排定义的低分化的、高度侵袭性的癌症，其组织病理学特征主要为低分化细胞伴局灶性鳞状分化，免疫组织化学染色NUT表达呈阳性。肺NUT癌好发于青壮年，平均年龄为42-48岁[2]。大多数情况下，晚期肺NUT癌患者接受化疗或放化疗后，无明显获益[3]。肺NUT癌预后极差，中位总生存期为2.2-2.75个月[4, 5]。

由于肺NUT癌高度侵袭性，大多数患者被诊断时为晚期，失去了手术治疗的机会。由于其罕见性，目前肺NUT癌没有标准治疗方法，也很少被纳入靶向治疗的临床试验[6]。该例患者纤支镜活检的初步报告考虑为低分化、小细胞癌，根据最新肺癌诊治指南给予IP/IC方案化疗6个周期，靶病灶显著缩小，咳嗽、咳痰症状缓解，同步放化疗患者病情稳定，后线给予免疫治疗联合化疗，总体取得不错的疗效，总体治疗时间较长。

从发病机制上看，NUT癌主要由BRD3/4-NUT融合驱动：BET家族的丝氨酸激酶BRD4通过其溴结构域与染色质结合，NUT募集p300/CBP来驱动致癌基因的转录，从而进一步阻断NUT癌细胞的分化[7]。NUT还与更罕见的对应基因（如NSD3、ZNF532或CHRM5）融合，最终这些基因倾向于与BRD4相互作用，从而产生类似的致癌作用[8]。因此，BET抑制剂（BETi）被认为是潜在的肺NUT癌治疗药物。例如，在接受Birabresib（一种靶向BRD2、BRD3和BRD4的合成小分子）治疗的4例患者中，2例肺NUT癌患者获得了显著的长期生存（分别为19个月和18个月）；高选择性BETis，如Molibresi/GSK525762和RO6870810/TEN-010，使肺NUT癌患者获得显著疗效和延长生存期，同时减少了血小板减少症和中性粒细胞减少症等毒副反应的发生[9,10]。此外有研究发现，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）对BRD4与启动子相结合至关重要，肺NUT癌在PI3K/AKT通路中存在非同义突变，如PIK3CA、PIK3R1、PTEN和ERBB4。1例经CUDC-907 （HDAC/PI3K双抑制剂）后线治疗的NUT癌患者，病情稳定（SD）超过32个月。因此，HDAC和PI3K/AKT通路是肺NUT癌的潜在治疗靶点。