医脉洞见｜胡夕春教授、王树森教授团队证实新型CDK4/6i泰瑞西利+氟维司群可有效治疗ET耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌

来源： 2025.08.20

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乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）亚型约占所有病例的70%。内分泌治疗（ET）是此类患者的主要治疗手段之一，而在出现ET耐药性后，亟需新策略延长患者的生存期并改善生活质量。2025年7月31日，JAMA Oncology（IF 20.1）发表了复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和中山大学附属肿瘤医院王树森教授等领衔的泰瑞西利（Tibremciclib ，BPI-16350）联合氟维司群与氟维司群治疗ET经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机对照研究。该研究结果表明，与安慰剂联合氟维司群相比，泰瑞西利联合氟维司群可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），为16.5个月vs 5.6个月，HR=0.37（95%CI 0.27-0.52），P<0.001，且具有良好的安全性和耐受性，为临床提供了新的治疗选择。

研究背景

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）作为调控肿瘤细胞G1/S期转换的关键因子，在HR+乳腺癌中常表现为过度活化^1,2，进而导致ET单药治疗药^3,4。PALOMA-3⁵、MONALEESA-3⁶、MONARCH 2⁷等相关研究均证明，相较于氟维司群单药，CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利）联合ET可显著延长患者的mPFS，从而确立了CDK4/6抑制剂联合ET在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的标准治疗地位⁸。

泰瑞西利（Tibremciclib ，BPI-16350）是一种新型CDK4/6抑制剂，在临床前肿瘤模型中表现出强效抗肿瘤活性。其Ⅰ期⁹试验显示，在经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，泰瑞西利联合氟维司群具有初步疗效及可控的安全性，客观缓解率（ORR）达60.5%。TIFFANY是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究的中期分析结果¹⁰表明：泰瑞西利联合氟维司群组的mPFS达11.1个月，显著优于安慰剂联合氟维司群组（5.5个月），患者的疾病进展或死亡风险降低了69%（HR=0.31；95%CI 0.21-0.47；P<0.001）。本文¹¹报告了TIFFANY研究的最终预设PFS分析结果，在更长的随访时间中评估了泰瑞西利联合氟维司群相较于安慰剂联合氟维司群在既往ET治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。

研究方法

研究纳入274例ET经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2:1比例随机分配至泰瑞西利联合氟维司群组或安慰剂联合氟维司群组。治疗方案为泰瑞西利（或匹配安慰剂）400 mg qd口服；氟维司群500 mg肌肉注射（第1周期d1、d15给药，后续周期每周期第1天给药一次，每28天一个周期），持续治疗至疾病进展、死亡或因其他原因终止。所有绝经前/围绝经期女性患者需在首次给药前≥2周开始并持续接受促黄体激素释放激素类似物（戈舍瑞林或亮丙瑞林）治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性。

图1. TIFFANY研究的CONSORT图11

研究结果

入组患者的基线特征基本均衡（表1），其中76.3%的患者存在继发性ET耐药，83.2%的患者存在可测量病灶，62.0%的患者存在内脏转移，约四分之一的患者转移灶数量超过3个。

表1. TIFFANY研究两组患者的基线特征¹¹

截至2024年3月31日数据截止时，泰瑞西利联合氟维司群组经研究者评估的mPFS延长至16.5个月（安慰剂联合氟维司群组为5.6个月），HR=0.37（95%CI 0.27-0.52），P<0.001；独立中心评估的PFS与研究者评估的结果一致（图2）。亚组分析显示，无论绝经状态、内脏转移存在与否或转移灶数量如何，泰瑞西利联合氟维司群组均可取得PFS获益。在具有可测量病灶的患者中，泰瑞西利联合氟维司群组确认的ORR达45.6%，DCR为88.6%，mDOR为14.9个月，显著高于安慰剂联合氟维司群组（ORR为12.9%，DCR为50.0%，mDOR为11.0个月）（表2）。

图2. TIFFANY研究意向治疗人群PFS的Kaplan-Meier曲线¹¹

表2. TIFFANY研究的患者肿瘤缓解情况¹¹

在安全性方面，治疗期间出现的不良事件（TEAE）总体发生率为97.1%（泰瑞西利联合氟维司群组98.4% vs 安慰剂联合氟维司群组94.4%），其中治疗相关不良事件发生率分别为97.8%和82.2%。最常见TEAE包括：腹泻、中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血。绝大多数TEAE为1-2级，腹泻发生率最高，但仅2.7%的患者需减量，无患者因此永久停药。泰瑞西利联合氟维司群组未发生药物相关死亡，安慰剂联合氟维司群组发生1例死亡（表3）。

表3. TIFFANY研究治疗相关的不良事件¹¹

研究结论

TIFFANY随机临床试验预设的最终PFS分析证实：泰瑞西利联合氟维司群方案可较氟维司群单药显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，且该获益在所有预设亚组（包括不同绝经状态、内脏转移状态及转移灶数量）中均保持一致性；安全可控，未发现新的非预期安全性信号。本研究结果支持泰瑞西利联合氟维司群方案作为ET治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗选择。需要注意的是，在CDK4/6抑制剂可及性日益提升的今天，该研究仅纳入了未经CDK4/6抑制剂治疗的中国患者，可能在一定程度上限制了该方案的应用。期待未来能够在更广泛的人群中开展相关研究，为临床提供更丰富的循证医学证据。

参考文献

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