皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一类具有高度异质性、可快速进展的罕见非霍奇金淋巴瘤，主要亚型包括蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）^1-2。早期患者可通过定向治疗控制皮损，但进展期复发/难治性（R/R）患者预后较差，亟需疗效和耐受性更佳的新型治疗方案¹。全球首个口服亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺，在R/R CTCL患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其与PI3Kδ抑制剂林普利塞联合应用显示出良好的治疗潜力1。

《JAMA Dermatology》（IF=11）作为国际顶级皮肤学期刊，聚焦皮肤疾病领域的前沿突破性研究，凭借卓越的学术影响力及临床实践价值备受全球关注。近日，北京协和医院张薇教授团队在《JAMA Dermatology》发表了题为“Linperlisib Plus Chidamide in Relapsed or Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma: A Nonrandomized Clinical Trial”的临床研究成果。该研究评估了西达本胺联合林普利塞治疗R/R CTCL患者的有效性和安全性。为传递CTCL前沿进展，推动临床治疗进步，医脉通特邀北京协和医院张薇教授深入解读该研究成果，并剖析CTCL的未来治疗趋势。

研究背景

进展期CTCL患者生存结局不容乐观、治疗选择长期受限，临床正积极探索创新疗法以改善预后。HDAC抑制剂西达本胺是机制新颖的表观遗传调控药物，已在我国获批用于既往至少接受过一次全身化疗的R/R PTCL患者，且在CTCL中显示出一定疗效，其单药治疗R/R CTCL患者3个周期客观缓解率（ORR）可达33%，但单药治疗缓解持续时间有限，因此临床需探索合适的药物联合策略。

PI3K-AKT-mTOR通路是促进淋巴瘤细胞生长、增殖及免疫逃逸的关键通路，PI3K已成为淋巴瘤治疗的重要靶点。PI3Kδ抑制剂林普利塞选择性高，脱靶效应少，在Ⅱ期研究中，其单药治疗R/R PTCL完全缓解（CR）率为33.3%，显示出良好疗效。

临床前研究表明，西达本胺联合林普利塞存在潜在协同作用：林普利塞可通过调节信号级联反应抑制肿瘤生长，西达本胺可逆转表观基因失调从而恢复肿瘤抑制信号。两者联合有望通过双口服药物治疗方式实现患者深度缓解，同时兼具良好耐受性，为临床治疗R/R CTCL带来新的思路。

研究方法

该研究是一项前瞻性、单臂、非随机Ⅰ期临床研究，包括“3+3”剂量递增阶段及剂量扩展阶段（图1），于2023年5月1日至2025年3月6日，在北京协和医院纳入22例晚期R/R CTCL患者（其中19例为MF，3例为SS）。患者中位年龄44岁，分期为Ⅱ-Ⅳ期，ECOG评分为0-2分，中位既往治疗线数为³。

图1.研究设计流程图

所有患者均接受西达本胺联合林普利塞方案。剂量递增阶段：西达本胺 20mg，2次/周；林普利塞 40 mg、60 mg或80 mg，1次/日（每28日为1个周期）。剂量扩展阶段：西达本胺 20 mg，2次/周；林普利塞按推荐Ⅱ期剂量（RP2D），1次/日（每28日为1个周期），直至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者退出、研究完成为止。该研究主要终点为剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及ORR。

研究结果

结果显示，在剂量递增阶段，共9例患者（每队列3例）接受40 mg、60 mg或80 mg林普利塞，首个周期未观察到DLT，未达到MTD；在剂量扩展阶段，共13例患者接受80 mg林普利塞。22例患者接受疗效评估，最佳ORR为59.1%，疾病控制率（DCR）为86.4%，其中2例达到CR。中位至缓解时间（TTR）为2个周期。中位随访8.9个月，未达到中位总生存期（OS），中位无进展生存期（PFS）为5.4个月；10个月OS率为70.1%（图2）。

图2.患者OS率和PFS率

亚组分析显示，MF患者的ORR为63.2%，其中无大细胞转化患者ORR略高于伴大细胞转化患者（66.7% vs 57.1%）；SS患者的ORR为33.3%。不同受累器官亚组结果显示，皮肤、淋巴结、内脏ORR分别为59.1%、46.7%、33.3%。此外，初始方案不同的患者缓解率也存在差异，相较于既往暴露于HDAC抑制剂的患者，既往未暴露于HDAC抑制剂的患者ORR更高（66.7% vs 50%）。这提示，MF亚型、未暴露于HDAC抑制剂可能与更深缓解相关。

安全性方面，林普利塞剂量递增期间未观察到DLT，且在80 mg最高剂量下未达到MTD，RP2D为80 mg。常见治疗相关不良事件（AE）为恶心（36.4%）、瘙痒（31.8%）和皮疹（27.3%），多数为1-2级，未报告4/5级AE。未观察到长期或不可逆的血细胞减少。

该结果表明，HDAC抑制剂西达本胺联合PI3Kδ抑制剂林普利塞方案具有潜在协同作用，可为R/R CTCL患者带来深度缓解，且耐受性良好，有望为此类患者提供新的治疗选择。

专家点评

张薇教授

CTCL在我国发病率约6.9/100万，属于罕见疾病3，病理类型复杂，其中MF和SS是相对多见的亚型。目前，临床对CTCL的发病机制尚未完全阐明，多数医生对其认识仍存局限，因此诊疗行为有待规范，诊疗方案亟需创新。

MF患者常表现为皮肤斑片、斑块，进展期可出现肿瘤或红皮病，其治疗目标在于缓解症状、控制病情、延缓疾病进展并延长生存期。临床治疗需遵循分期原则，并根据患者的具体症状和实际需求制定个体化方案。对于R/R MF患者，传统化疗方案疗效有限，且可能引发患者难以耐受的不良反应，影响生存结局，需采取更为有效的新方案。SS患者以红皮病为主要特征，临床对此类患者常实施系统治疗，以尽可能提高治疗获益，延长缓解持续时间。

近年来，随着对CTCL发生机制的深入研究以及肿瘤治疗技术的显著进步，CTCL治疗领域取得了新突破。HDAC抑制剂西达本胺作为一种疗效可观的表观遗传学药物，自2014年在我国获批用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的R/R PTCL以来，已在临床发挥重要治疗作用，连续多年获得指南Ⅰ级推荐。2017年9月，西达本胺被列入国家医保目录，用于既往至少接受过一次全身化疗的R/R PTCL患者。2024年，西达本胺再拓新症，联合R-CHOP用于治疗MYC和BCL2表达阳性的既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；目前该药在多个血液肿瘤亚型展开了广泛探索。林普利塞作为我国自主研发的高选择性PI3Kδ抑制剂，在R/R PTCL患者中展现出广阔应用前景。这两种药物联合应用具有潜在协同作用。同时，两者均为口服给药，将极大提升治疗便捷性，有效减轻患者治疗负担，在改善患者预后的同时提高患者生活质量。未来，随着相关研究的持续推进，HDAC抑制剂西达本胺联合PI3Kδ抑制剂林普利塞方案将有望为R/R CTCL患者带来更佳疗效获益。

张薇 教授

北京协和医院 血液内科 主任医师 硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

主要擅长淋巴瘤

主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金

以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇

参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作