近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世和发展改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的预后和治疗格局，BTKi目前已成为疾病的标准治疗方案之一¹。然而，CLL预后存在较大异质性，并且部分伴有高危预后因素的患者不仅临床进展快、易复发，且生存期也较短，逐渐成为临床治疗中面临的难题²。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，在III期SEQUOIA研究和多中心真实世界研究中均展现出对高危CLL患者的长生存获益优势^3-6。为此，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授围绕高危CLL患者的治疗困境、泽布替尼在临床试验和真实世界中的治疗进展分享真知灼见。

聚焦高危CLL人群治疗困境，寻突破之法

过去十年中，随着临床对CLL疾病认识的深入和靶向治疗的飞速发展，以BTKi为代表的新型药物已逐渐取代CIT，成为患者广泛应用的治疗选择，多项临床研究证实，基于BTKi的方案可为初治及复发/难治性CLL患者的生存带来改善⁷。

然而，CLL在临床表现和生物学水平上却存在明显异质性，部分患者可能终其一生无需治疗，部分患者在治疗过程中却可能多次出现复发，预后较差^2,8。近年来，临床根据CLL-IPI评分系统，通过纳入基因突变（如IGHV、TP53）等不良预后因素，将CLL患者分为低危，中危、高危与极高危组，并发现各组间患者5年OS率有显著差异，分别为93.2%、79.3%、63.3%和23.3%²。此外，伴有染色体异常如del（17p）的患者预后亦较差，中位OS仅为32个月⁹。如何在当前多种治疗手段中，为高危患者选择有效的治疗策略，实施早期干预，是临床面临的难题。

SEQUOIA研究5年随访队列1和2：无论患者伴和不伴IGHV/del（17p）/TP53突变，泽布替尼均展现出一致的PFS获益

泽布替尼是新一代高选择性BTKi，既往已经多项研究证实，在初治及复发/难治性CLL患者中兼具良好的疗效和安全性，那么该药物是否也能为高危患者带来生存获益？

一项全球、多中心、III期SEQUOIA研究的队列1纳入479例无del（17p）的初治CLL/SLL患者，随机接受泽布替尼或BR方案治疗，两组患者中IGHV未突变型均占53%，泽布替尼口服160mg，每日两次，每28天为一个治疗周期，直到疾病进展或发生不可耐受的不良反应³。

中位随访61.2个月，无论患者有无IGHV基因突变，经泽布替尼一线治疗后均能实现相近的PFS获益，并且泽布替尼组患者的PFS获益显著优于BR组（图1）：在IGHV基因突变的患者中，泽布替尼组患者PFS较BR组显著更长（P=0.0003），在IGHV基因未突变的患者中，泽布替尼组和BR组患者的中位PFS分别为未达到和33.6个月（P<0.0001）³。

图1.IGHV基因突变和未突变患者PFS

SEQUOIA研究的队列2纳入了111例伴有del（17p）/TP53突变的初治患者，IGHV未突变型占比60%，其中42%的患者同时存在del（17p）和TP53突变⁴。中位随访65.8个月，泽布替尼在伴有del（17p）/TP53突变的患者中表现出与无del（17p）突变人群一致的生存获益：在PFS方面，del（17p）突变患者中位PFS未达到，60个月PFS率为72.2%，而无del（17p）突变患者为75.8%；在OS方面，del（17p）突变患者中位OS亦未达到，60个月OS率为85.1%，而无del（17p）突变患者为89.4%⁴。

真实世界研究：进一步验证泽布替尼一线治疗高危患者的长生存获益

泽布替尼在大型临床试验中的疗效已得到充分验证，那么在真实世界研究中，泽布替尼又会有怎样的表现？首个针对泽布替尼单药治疗CLL/SLL的中国真实世界研究中，纳入了72例接受泽布替尼口服160mg，每日两次治疗≥3个月的患者，其中初治患者52例，可评估的患者中，42.3%伴有13q-，29.6%存在12号染色体三体，9.4%伴有11q-，26.2%伴有TP53异常（缺失/突变），50.0%为IGHV未突变⁵。中位随访16.7个月，值得注意的是，未观察到11q-、TP53异常或IGHV突变状态对患者PFS或OS的显著影响，初治患者ORR为96.2%，12个月PFS率和OS率分别为92.2%和94.1%⁵。

另一项中国多中心真实世界研究36个月随访数据公布，再证泽布替尼的长生存优势。研究纳入138例接受泽布替尼治疗≥3个月的CLL/SLL患者，其中TP53异常占比24.8%6。中位随访36.8个月，结果同样发现，TP53异常对接受泽布替尼治疗的患者PFS和OS均无影响（P分别为0.362和0.512）⁶。上述大规模中国多中心真实世界研究数据表明，泽布替尼在真实世界中的表现与临床试验一致，为初治CLL/SLL患者，尤其是TP53突变等高危患者带来长期生存获益。

打破高危风险分层限制，泽布替尼获中外指南一致推荐治疗所有初治CLL/SLL患者

从大型III期临床试验到多中心真实世界研究，泽布替尼在伴/不伴高危特征的初治CLL/SLL患者中均展现出一致的长生存获益，提示泽布替尼可打破高危风险分层限制。基于此，泽布替尼治疗伴/不伴高危特征的初治CLL/SLL患者获得2025年中外权威指南的一致推荐^10,11。

2025版CSCO淋巴瘤诊疗指南：I级推荐（优先推荐）泽布替尼作为无论是否超过65岁、是否伴有del（17p）/TP53基因突变、是否存在严重伴随疾病的初治CLL/SLL患者的一线治疗方案（表1）¹⁰。

表1.2025CSCO淋巴瘤诊疗指南中对于初治CLL/SLL的治疗推荐

NCCN指南：CLL/SLL（2025.v3）亦明确推荐泽布替尼作为所有初治CLL/SLL患者的优先治疗选择,无论患者del（17p）/TP53状态如何（表2）¹¹。

表2.NCCN指南：CLL/SLL（2025.v3）中对于初治CLL/SLL的治疗推荐

专家点评

马军教授

CLL临床表现存在显著异质性，部分患者病程表现为惰性，而另一部分却表现为侵袭性⁹。其中伴有多种高危特征如IGHV未突变、del（17p）和（或）TP53基因突变的患者预后较差¹，引起了临床的广泛重视。

近年来，BTKi的问世改变了CLL患者的治疗格局，泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，不仅打破了传统化疗的局限性，更在SEQUOIA研究中交出“高分答卷”：在IGHV未突变患者中，泽布替尼组中位PFS较BR组显著延长（未达到 vs 33.6个月），而针对存在del（17p）/TP53突变的患者，泽布替尼也能实现与无del（17p）人群相当的生存获益，60个月PFS率分别为72.2%和75.8%，60个月OS率分别为85.1%和87.0%^3,4。以上结果表明，无论患者是否伴有高危特征，泽布替尼一线治疗均有显著的生存获益，为高危CLL/SLL人群的治疗困境提供了解决之法。

朱军教授

作为临床研究的进一步延伸，真实世界数据可提供新药在实践中的有效信息，同时，治疗方案需通过长期疗效验证，助力患者带来长生存希望。

中国多个中心的真实世界数据为泽布替尼在临床中的广泛应用提供了重要循证支撑：一项研究首次报告了泽布替尼单药治疗在真实世界中的疗效，其中42.3%的患者伴有13q-，29.6%伴有12号染色体三体，9.4%伴有11q-，26.2%伴有TP53异常，50.0%为IGHV未突变，但均未影响患者接受泽布替尼一线治疗后的生存获益，12个月PFS率和OS率均保持在92%以上⁵；另一项多中心研究结果也显示，TP53异常对患者接受泽布替尼一线治疗后的PFS和OS均无影响（P分别为0.362和0.512），初治人群36个月PFS率和OS率分别高达84.3%和92.3%⁶。

结合III期SEQUOIA研究结果，泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的循证证据已形成“闭环”，无论患者是否伴有高危特征，从临床注册研究到真实世界证据，泽布替尼均展现出高度一致的生存获益，也助力长生存成为患者在临床实践中可触达的治疗目标。

注释：CIT，免疫化疗；BR，苯达莫司汀、利妥昔单抗；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；AE，不良事件；CSCO，中国临床肿瘤学会；NCCN，美国国家综合癌症网络；CLL-IPI，CLL国际预后指数；

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主席

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会常务委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

朱军 教授

北京大学肿瘤医院大内科主任，淋巴瘤科主任

中国人体健康科技促进会理事长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会前任主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会副主任委员