朱军教授、金洁教授：CSCO和NCCN双指南推荐！非共价BTK抑制剂匹妥布替尼重塑中国B细胞恶性肿瘤治疗格局
共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）显著改变了套细胞淋巴瘤
（MCL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）等B细胞恶性肿瘤的治疗格局。然而，部分患者会因耐药或不耐受而治疗失败，且cBTKi治疗后进展的复发/难治性（R/R）MCL或CLL/SLL患者预后极差。因此，针对cBTKi治疗后疾病进展或原发性耐药的B细胞恶性肿瘤患者，亟需更有效且耐受性良好的治疗方案1。
匹妥布替尼是全球首个且目前唯一获批的非共价（可逆）BTKi，其于2024年10月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTKi）的R/R MCL成人患者。此外，匹妥布替尼凭借其在多种B细胞恶性肿瘤中突出的临床数据，获得国内外权威指南一致推荐，正引领B细胞恶性肿瘤的治疗进入精准靶向新时代。在此，医脉通邀请浙江大学医学院附属第一医院金洁教授详细解读匹妥布替尼的临床数据及指南推荐内容，并邀请北京大学肿瘤医院朱军教授作出点评，助力临床医生深入了解匹妥布替尼的临床价值与应用策略，为B细胞恶性肿瘤的精准治疗提供新思路与实践指导。
金洁教授
尽管cBTKi在B细胞恶性肿瘤中表现出良好的疗效和安全性，但在接受这些药物治疗的患者中，仍有部分患者出现疾病复发或耐药2。针对cBTKi耐药机制的研究发现，BTK中的氨基酸取代（其中Cys-481突变发生频率较高），可在B细胞恶性肿瘤中导致对cBTKi耐药2，进而引发cBTKi的治疗效果下降。因此，亟需开发新型药物突破这一耐药瓶颈。
匹妥布替尼是一种非共价（可逆）BTKi，与BTK的ATP结合区域有广泛的相互作用（图1），不依赖Cys-481即可发挥BTK抑制作用3。因此，匹妥布替尼与野生型BTK和携带Cys-481突变的BTK均可结合4，从而抑制BTK激酶活性。而且，匹妥布替尼具有高选择性，对BTK的半抑制浓度（IC50）为0.66nM，比98%的其他激酶高300倍，这可能与匹妥布替尼与BTK的大量相互作用相关3,5。最后，匹妥布替尼的半衰期约为19个小时，从而支持每日一次给药，可在整个用药周期维持血浆暴露量超过抑制96%靶点所需要的药物浓度（IC96），持久抑制BTK靶点4。以上诸多机制上的独特优势，为匹妥布替尼在B细胞恶性肿瘤中良好疗效和安全性奠定了坚实的基础。
图1 匹妥布替尼的非共价结合
BRUIN是一项全球、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估匹妥布替尼在CLL和MCL等血液系统恶性肿瘤的安全性和有效性。结果显示，在cBTKi经治CLL患者中，匹妥布替尼的总缓解率（ORR）为81.6%，中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，中位随访29.3个月，中位总生存期（OS）尚未达到，治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的患者仅占2.5%6。而在cBTKi经治MCL患者7中，匹妥布替尼的ORR为56.7%，中位持续缓解时间（DOR）为17.6个月，中位PFS为7.4个月，中位OS为23.5个月，仅3%的患者因TRAE停药。此外，JZNJ研究评估了匹妥布替尼在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性，结果显示，研究数据与全球人群中观察到的结果一致，表明匹妥布替尼有望成为中国患者有前景的治疗选择1。
值得注意的是，匹妥布替尼在华氏巨球蛋白血症（WM）8、Richter转化9以及边缘区淋巴瘤（MZL）10患者中也可获得较高的缓解率，且安全性良好。以上数据表明，匹妥布替尼治疗B细胞恶性肿瘤患者可获得持续高效缓解和长期生存，且因TRAE导致的停药比例低，为患者提供了一种高效且耐受性良好的全新治疗选择。
金洁教授
权威医学指南作为医疗实践的重要参考，基于大量临床研究数据、专家经验与共识构建而成，以客观的标准和依据，为医生应对复杂疾病诊疗决策提供科学、可靠的方向，助力患者获得契合病情的治疗方案。
鉴于以上突出的疗效和安全性数据，国内外权威指南推荐匹妥布替尼用于多种B细胞恶性肿瘤的治疗。2025年第3版美国国家综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL指南11优先推荐匹妥布替尼用于既往对cBTKi耐药或不耐受的CLL/SLL患者，无论是否伴有17p缺失/TP53突变（图2）。2025年第2版NCCN B细胞淋巴瘤指南12也推荐匹妥布替尼用于cBTKi治疗后发生疾病进展的MCL患者（图3）。此外，NCCN指南也推荐匹妥布替尼用于WM13、Richter转化11以及MZL12患者的治疗（图4）。综上所述，NCCN指南推荐匹妥布替尼用于5种B细胞恶性肿瘤亚型的治疗，证明了NCCN指南对匹妥布替尼在B细胞恶性肿瘤中的疗效和安全性的高度认可。
图2 NCCN指南对CLL/SLL患者的推荐内容
图3 NCCN指南对MCL患者的推荐内容
此外，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南于近日重磅更新，匹妥布替尼被推荐用于R/R CLL患者的治疗，无论是否伴有17p缺失/TP53突变（Ⅰ级推荐，2B类）14（图5）。此外，CSCO指南同样推荐匹妥布替尼用于R/R MCL患者的挽救治疗（Ⅱ级推荐，2B类）14（图6）。
图5 CSCO指南对CLL患者的推荐内容
图6 CSCO指南对MCL患者的推荐内容
以上信息表明，匹妥布替尼受到了国内外权威指南的青睐，为临床医生使用匹妥布替尼提供了充足的循证医学证据，有利于该药在临床实践中更广泛地应用，让更多的患者获益。
朱军教授
cBTKis显著改善了B细胞恶性肿瘤患者的预后，但它们均存在对Cys-481突变耐药、脱靶副作用和半衰期短等局限性15，亟需新型药物突破这些瓶颈，为患者带来更安全、有效的治疗选择。而全新非共价BTKi匹妥布替尼的出现，为cBTKi治疗后失败的患者带来了希望。
匹妥布替尼为全球首个且目前唯一获批的非共价BTKi，对BTK具有高度选择性，可与BTK蛋白可逆结合，持续、高水平抑制BTK靶点，且不受Cys-481突变的影响3-5，为患者提供了一个全新且颇具潜力的治疗选择。基于以上创新机制，匹妥布替尼在CLL、MCL等B细胞恶性肿瘤中展现出良好的疗效和安全性，其在cBTKi经治CLL患者中的中位OS尚未达到（中位随访29.3个月)，在cBTKi经治MCL患者中的中位OS近2年6-7，且因TRAE导致的停药比例低，为这些患者带来了长期生存希望。
基于在各项临床试验中展现出的良好疗效和安全性结果，匹妥布替尼已获得最新国内外权威指南的一致推荐，且均为高级别，再次证明该药已得到广泛认可，为其在临床实践中的进一步推广与应用筑牢了根基。随着匹妥布替尼在临床实践中的应用愈发广泛，将有更多患者从中获益。作为JZNJ研究的主要研究者，我也期待匹妥布替尼能在B细胞恶性肿瘤领域持续探索、拓展研究边界，从而逐步攻克更多治疗难题，也希望未来匹妥布替尼获批更多适应症，造福更多中国患者。
