走出误区！糖尿病患者尿蛋白阳性就一定是糖尿病肾病吗？| 肾例思辨
糖尿病肾病
（DKD）作为糖尿病最常见的微血管并发症之一，是全球终末期肾病的主要致病原因。然而，在存在肾脏损害的糖尿病患者中，并非所有肾脏病变都由DKD引起——有相当一部分患者可能罹患单纯的非糖尿病肾病（NDKD），也可能出现NDKD与DKD叠加的混合性肾脏病变。因此，当长期糖尿病患者出现特定临床指征（如快速进展性肾衰竭、尿蛋白检测结果明显失衡、无糖尿病视网膜病变等）时，不能仅凭糖尿病病史就判定肾脏病变为DKD，而需通过肾活检这一关键手段明确诊断，以排除NDKD的可能性。本文呈现了5 例具有非典型临床表现的NDKD病例的诊断过程：这些患者最初因糖尿病背景易被怀疑为DKD，但经肾活检明确NDKD诊断后，临床团队及时调整了治疗方案，最终成功帮助患者实现了肾脏功能的缓解，验证了精准诊断对治疗决策及预后的重要意义。
50岁女性糖尿病患者，表现出快速进展性肾衰竭（RPRF）样症状。尿液检查显示存在红细胞管型；尿液干化学法检测蛋白质呈1+阳性，而24小时尿蛋白定量为7.7g/d，二者存在明显差异（表1）。
表1 病例简介
光镜检查可见偶发肾小管管型，该管型过碘酸-希夫染色呈弱阳性（图1a），马松三色染色呈嗜品红性（图1a），六胺银染色呈非嗜银性，且可见明显断裂面；刚果红染色结果无诊断意义。直接免疫荧光检查结果显示：κ轻链在肾小管管型中呈1+阳性（图1b），λ轻链在肾小管管型中呈3+阳性（图1c），而免疫球蛋白及补体均为阴性。结合光镜与直接免疫荧光检查结果，该患者被诊断为λ轻链限制性管型肾病（LCCN），此诊断经血清蛋白电泳（SPEP）及血清游离轻链比值（sFLC ratio）检测进一步证实。
图1 肾活检结果
（a-c）λ 轻链限制性轻链管型肾病（LCCN）：
（a）过碘酸 - 希夫染色（PAS），放大 100 倍：可见弱阳性断裂管型；插图为马松三色染色（MT），放大 400 倍：可见嗜品红性断裂管型；
（b）直接免疫荧光（DIF）：κ 轻链在肾小管管型中呈 1 + 阳性；
61岁男性糖尿病患者，表现为全身性水肿，24小时尿蛋白定量为4.736g/d。该患者无糖尿病视网膜病变病史（表2）。
表2 病例简介
光镜检查显示肾小球呈非增生性形态；六胺银染色可见肾小球基底膜（GBM）弥漫性全层均匀增厚，并伴有钉突及筛孔样改变（图2d）。血管可见动脉硬化及小动脉玻璃样变。直接免疫荧光检查结果显示：免疫球蛋白G（IgG）在毛细血管壁呈2+细颗粒状沉积（图2e），κ轻链在毛细血管壁呈3+细颗粒状沉积，λ轻链在毛细血管壁呈2+细颗粒状沉积；免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3c及补体C1q均为阴性。结合光镜与直接免疫荧光检查结果，该患者最终被诊断为糖尿病肾病基础上合并原发性膜性肾病（PMN），血清磷脂酶A2受体（PLA2R）水平升高进一步证实了此诊断。
图2 肾活检结果
（d-e）膜性肾病
（d）六胺银染色（JMS），放大 400 倍：肾小球基底膜（GBM）可见钉突及筛孔样改变；
（e）直接免疫荧光（DIF）：免疫球蛋白 G（IgG）在毛细血管壁呈 2 + 细颗粒状沉积。
52岁男性糖尿病患者，以血尿及血清肌酐升高（6.2mg/dl）为主要表现，症状类似快速进展性肾衰竭。患者存在亚肾病范围蛋白尿（24小时尿蛋白定量1.9g/d）。值得注意的是，该患者髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO ANCA）滴度显著升高（145RU/ml）（表3）。
表3 病例简介
光镜检查共观察12个肾小球：其中5个肾小球呈全球性硬化，6个肾小球可见新月体形成，且该6个新月体中4个为纤维细胞性新月体，2个为细胞性新月体（图3f）；肾小球袢基底呈非增生性形态。直接免疫荧光检查结果均为阴性。结合光镜与直接免疫荧光检查结果，该患者被诊断为少免疫复合物型MPO ANCA阳性新月体性肾小球肾炎，血清抗肾小球基底膜（抗-GBM）抗体水平阴性进一步证实了此诊断。
图3 肾活检结果
（f）六胺银染色（JMS），放大 400 倍：少免疫复合物型髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO ANCA）阳性新月体性肾小球肾炎中的纤维细胞性新月体。
65岁男性糖尿病患者，表现为肾炎-肾病综合征样症状，血清肌酐为3.1mg/dl，且髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO ANCA）滴度显著升高（120RU/ml）（表4）。
表4 病例简介
光镜检查共观察33个肾小球：其中14个呈全球性硬化，部分硬化肾小球疑似为新月体病变的后遗症。六胺银染色可见肾小球基底膜（GBM）均匀增厚，并伴有钉突及筛孔样改变（图4d）。直接免疫荧光检查结果显示：免疫球蛋白G（IgG）在毛细血管壁呈2+细颗粒状沉积（图4e），免疫球蛋白A（IgA）在毛细血管壁呈1+细颗粒状沉积，κ轻链在毛细血管壁呈2+细颗粒状沉积，λ轻链在毛细血管壁呈2+细颗粒状沉积；免疫球蛋白M（IgM）、补体C3c及补体C1q均为阴性。结合光镜与直接免疫荧光检查结果，患者最终被诊断为原发性膜性肾病，血清磷脂酶A2受体（PLA2R）水平升高进一步证实了此诊断。
图4 肾活检结果
（d-e）膜性肾病：
（d）六胺银染色（JMS），放大 400 倍：肾小球基底膜（GBM）可见钉突及筛孔样改变；
（e）直接免疫荧光（DIF）：免疫球蛋白 G（IgG）在毛细血管壁呈 2 + 细颗粒状沉积。
54岁女性患者，患有糖尿病及高血压，近6个月来逐渐出现全身性水肿。尿液干化学法检测蛋白质呈2+阳性，而24小时尿蛋白定量高达8.8g/d，二者数值存在明显失衡（表5）。
表5 肾活检结果
光镜检查共观察24个肾小球，其中17个呈全球性硬化；在存活的肾小球中，可见嗜酸性无细胞均质结节形成，该结节过碘酸-希夫染色呈阳性（图5a）、马松三色染色呈嗜双色性（图5b）、六胺银染色呈嗜银性（图5c）。血管可见小动脉玻璃样变，同时伴有动脉硬化及动脉中膜增厚。直接免疫荧光检查结果显示：免疫球蛋白G（IgG）沿肾小球基底膜（GBM）及肾小管基底膜（TBM）呈线性阳性（图5d）；κ轻链在肾小球、肾小管及血管中呈3+模糊阳性（图5e）；λ轻链呈阴性（图5f）；免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3c及补体C1q均为阴性。结合光镜与直接免疫荧光检查结果，该患者被诊断为糖尿病肾病基础上合并κ轻链限制性轻链沉积病（LCDD），此诊断经血清蛋白电泳及血清游离轻链比值检测进一步证实；刚果红染色结果为阴性，最终明确了该诊断。
图5 肾活检结果
（a-f）糖尿病肾病（DKD）基础上的κ轻链限制性轻链沉积病（LCDD）：
（a）过碘酸-希夫染色（PAS），放大400倍：可见系膜基质增生伴结节形成，染色呈阳性；
（b）马松三色染色（MT），放大400倍：系膜基质增生伴结节形成，染色呈嗜双色性；
（c）六胺银染色（JMS），放大400倍：系膜基质增生伴结节形成，染色呈嗜银性；
（d）直接免疫荧光（DIF）：免疫球蛋白G（IgG）沿肾小球基底膜（GBM）及肾小管基底膜（TBM）呈线性阳性；
（e）直接免疫荧光（DIF）：κ轻链在肾小球、肾小管及血管中呈3+模糊阳性；
（f）直接免疫荧光（DIF）：λ轻链呈阴性。
对于存在肾功能损害且临床表现不典型的糖尿病患者，肾活检是排除非糖尿病肾病的必要手段之一，正如本研究中的5例患者所示，其不典型表现包括：
1.类似快速进展性肾衰竭的症状；
2.尿干化学法蛋白检测结果与24小时尿蛋白定量结果不相符；
3.无糖尿病视网膜病变；
4.髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体滴度升高。
现有研究表明，其他可用于排除NDKD的临床预测指标包括：无糖尿病微血管病变但存在大量蛋白尿、出现肾病综合征、肾病综合征急性起病、难治性高血压、无论是否存在基础慢性肾脏病均出现肾功能快速恶化，或合并其他全身性疾病。此类患者可能为单纯性NDKD（病例1、3、4），也可能是在DKD基础上合并NDKD（病例2、5）。本研究上述病例中观察到的NDKD类型包括原发性膜性肾病、轻链管型肾病、轻链沉积病以及局灶性新月体性硬化性肾小球肾炎。类似研究显示，DKD患者中常见的NDKD类型包括：膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、淀粉样变性、血栓性微血管病、急性肾小管间质性肾炎、急性肾小管损伤、少免疫复合物型抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性新月体性肾小球肾炎、管型肾病、感染相关性肾小球肾炎及高血压肾硬化症。
因此，对于病程较长的糖尿病患者，NDKD诊断的多样性会改变其治疗方案。由此可见，对此类患者实施肾活检有助于实现早期准确诊断，从而提高患者的生存概率。
