作者：阮中谈　综述,唐　英　审校，四川大学华西第二医院超声科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

自1978年试管婴儿问世以来,辅助生殖技术(ART)在短短数十年间突飞猛进,为无数不孕症家庭带来希望。胚胎移植固然大大提高了妊娠率,但其带来的潜在风险也不容忽视,是否进行胚胎移植以及胚胎移植类型的选择均需慎重。新鲜周期胚胎移植因不经过冷冻解冻处理,在取卵术后第3天或者第5天进行移植,更符合自然妊娠状态;而冻融周期胚胎移植,因其可以减低卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)发生率[1],越来越多的辅助生殖机构将“全胚冷冻策略”作为主流胚胎移植治疗方案[2]。近年来,多项研究表明新鲜周期胚胎与冻融周期胚胎移植后胎儿发育及围产期结局存在多种差异。

本综述旨在介绍和讨论新鲜周期与冻融周期胚胎移植后胎儿发育的超声参数、围产期并发症及新生儿出生结局的差异,并分析ART胎儿与自然妊娠胎儿的差异。这将为不孕症夫妇及辅助生殖医师选择胚胎移植类型时提供咨询,并帮助他们在孕期及新生儿期调整适当的超声监测策略。

1　新鲜周期与冻融周期胚胎移植后胎儿发育超声参数

1.1　早孕期　顶臀长(crown-rump length,CRL)是指胎儿从头顶到臀的长度,其被认为是妊娠早期胎龄最敏感的预测指标[3]。CRL作为早孕期反映胎儿发育情况的重要测量指标,已有研究表明,其长短能够对称地影响新生儿出生体质量(birth weight,BW)和身长[4],近年来多项研究发现,新鲜周期胚胎与冻融周期胚胎移植后,二者早孕期CRL确实存在差异,且与自然妊娠者亦有不同。

Ginod等[5]回顾性分析了560例不同辅助受孕方式的胎儿生长动力学的影响得出,在妊娠11~13+6周,不论辅助受孕方式如何,其胎儿CRL均长于自然受孕参考曲线。Cavoretto等[6]一项关于新鲜周期胚胎与冻融周期胚胎移植后胎儿CRL差异的前瞻性队列研究在使用CRL-Z值矫正混杂因素后发现,在妊娠6~14周,冻融周期胚胎移植的CRL比新鲜周期胚胎移植的更长。Ageheim等[7]一项研究得出,孕40 d以前冻融周期胚胎移植胎儿的CRL比新鲜周期胚胎移植胎儿的更长,并且两组胚胎移植胎儿的CRL均长于自然受孕胎儿(在第40天时差异最为明显),但在此之后两组胚胎移植胎儿的CRL之间差异无统计学意义。Suga等[8]对97例冻融周期胚胎移植患者和477例自然受孕患者进行比较分析后发现,冻融周期胚胎移植组在妊娠早期的生长速度高于自然受孕组(P=0.018)。周晶等[9]也对100例冻融周期胚胎移植和新鲜周期胚胎移植胎儿发育轨迹进行了回顾性分析,发现冻融周期胚胎移植组比新鲜周期胚胎移植组胎儿的CRL更长(7.20±0.72 cm vs.6.79±1.28 cm,P<0.05)。

尽管多项研究均认为冻融周期胚胎移植组比新鲜周期胚胎移植组具有更长的CRL,但Van Duijn等[10]的研究却认为二者之间并无差异,因此,额外纳入了胚胎体积(embryonic volume,EV)这一指标。研究结果发现,冻融周期胚胎移植组与新鲜周期胚胎移植组无论是CRL还是EV的早孕期超声参数差异均无统计学意义。不过与自然妊娠组相比,新鲜周期胚胎移植的CRL(β=0.060,95%CI 0.015~0.105,P=0.008)和EV(β=0.039,95%CI 0.016~0.062,P=0.001)更大,冻融周期胚胎移植组EV(β=0.044,95%CI 0.015~0.074,P=0.003)更大。

在早孕期,多数研究得出ART组比自然妊娠组具有更长的CRL,并且冻融周期胚胎移植组CRL要长于新鲜周期胚胎移植组。这在胚胎发育学方面似乎能够解释,一方面,由于新鲜周期胚胎与冻融周期胚胎移植时间的差异,新鲜周期胚胎移植可能改变子宫内膜容受性,从而影响蜕膜血管生成和随后的胚胎着床[11],而冻融周期胚胎移植似乎避过了这一危险期;另一方面,冻融周期胚胎在冷冻-融化这一过程中可以直接影响DNA甲基化和组蛋白翻译后修饰基因转录活性[12]。但CRL这一指标只能提示胚胎纵向生长的轨迹变化,Van Duijn等[10]所纳入的EV这一高敏感度指标似乎更能反映早孕期胚胎发育的三维趋势。因此,若想进一步探讨不同类型胚胎移植之间胚胎早期发育的差异,希望能够有更多研究纳入EV这一高精度超声指标。

1.2　中晚孕期　根据胎儿的双顶径(biparietal diameter,BPD)、头围(head circumference,HC)、腹围(abdominal circumference,AC)和股骨长(femur length,FL)计算所得的估计胎儿体质量(estimated fetalweight,EFW),可以反映胎儿中晚孕期的发育情况。Suga等[8]的研究发现,与自然妊娠组相比,冻融周期胚胎移植组在中晚孕期具有更高的EFW。Ageheim等[7]的研究认为,新鲜周期胚胎移植组与冻融周期胚胎移植组在妊娠中期的EFW均高于自然受孕组,但两组胚胎移植胎儿的EFW之间差异无统计学意义;但从妊娠30周开始,冻融周期胚胎移植胎儿的EFW比新鲜周期胚胎移植胎儿更高(P<0.001)。Cavoretto等[13]的一项前瞻性队列研究发现,冻融周期胚胎移植组较新鲜周期胚胎移植组的EFW更高(P=0.034),冻融周期胚胎移植组EFW>第90百分位数的比例高于新鲜周期胚胎移植组(P=0.002),而新鲜周期胚移植组EFW<第10百分位数的比例低于冻融周期胚胎移植组(P<0.001)。但Van Duijn等[10]却认为冻融周期胚胎移植组和新鲜周期胚胎移植组在妊娠中期的胎儿EFW差异无统计学意义,但与自然受孕者相比,妊娠中期冻融周期胚胎移植胎儿EFW更高。

尽管EFW能够在一定程度能代表胎儿中晚孕期的发育轨迹,但在多数研究中,EFW并没有像CRL一样表现出较高的一致性。一方面可能与EFW的计算公式有关,EFW的计算依赖于多个超声参数(如BPD、HC、AC和FL),但不同研究采纳的公式并不完全一致,这可能导致最终结果也有差异[14]。另一方面,在中晚孕期,类似于同时出现胎儿HC增大,但FL偏短这种情况的发生是非常常见的。并且当胎儿出现某一指标异常时,专业的妇产科医师会对胎儿采取干预措施(如营养治疗或控制饮食等),从而使其维持于均值左右。所以,相对于CRL,EFW在评估胎儿生长发育轨迹方面存在较大的不稳定性。

2　新鲜周期与冻融周期胚胎移植后围产期结局

2.1　围产期并发症　王辉田等[15]的一项回顾性研究发现,冻融周期胚胎移植组流产率、剖宫产率、妊娠期高血压发生率均显著高于新鲜周期胚胎移植组,而新鲜周期胚胎移植组临床妊娠率、活产率更高。展静[16]关于体外受精新鲜周期胚胎移植与冻融周期胚胎移植围产期结局的比较研究发现,与新鲜周期胚胎移植组相比,冻融周期胚胎移植组胎膜早破、产后出血发生率更高,可是在妊娠期高血压疾病、重度子痫前期、胎盘早剥方面,二者并无显著差异。孙丽等[17]的研究也得出,冻融周期胚胎移植组临床妊娠率、着床率、活产率显著高于新鲜周期胚胎移植组,异位妊娠率、多胎妊娠率显著低于新鲜周期胚胎移植组,而两组的流产率、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病发生率差异无统计学意义。但Hosseinimousa等[18]和Van Duijn等[10]却认为先兆流产、前置胎盘、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产和子痫前期的发生率在新鲜周期胚胎移植组和冻融周期胚胎移植组之间差异无统计学意义。

迄今为止,关于新鲜周期胚胎移植与冻融周期胚胎移植妊娠并发症差异的各项研究并未得出统一的结论,甚至有些研究的结果背道而驰。然而,Chih等[19]的一项Meta分析却认为,无论新鲜周期胚胎移植与冻融周期胚胎移植后妊娠期并发症发生率如何,ART与自然妊娠之间妊娠期并发症发生率确实存在差异,特别是妊娠期高血压疾病和子痫前期的发生。

2.2　新生儿结局　关于新生儿BW有多项研究得出,冻融周期胚胎移植组大于新鲜周期胚胎移植组与自然妊娠组[6,8~10,15,20]。但朱兴旺[21]和Bourdon等[2]在对子宫内膜异位症患者ART后新生儿出生结局分析得出,新鲜周期胚胎移植组与冻融周期胚胎移植组新生儿BW差异无统计学意义。王辉田等[20]和Ageheim等[7]发现,与新鲜周期胚胎移植组新生儿相比,冻融周期胚胎移植组新生儿中大于胎龄儿(12.7%vs.9.4%,95%CI 1.072~2.064,P<0.05) 和巨大儿(5.4%vs.3.2%,95%CI 1.262~3.582,P<0.01)比例较大。

新生儿BW与CRL表现出较高的一致性:冻融周期胚胎移植组新生儿BW要大于新鲜周期胚胎移植组与自然妊娠组,并且大于胎龄儿和巨大儿发生率随之增高。这可能与新鲜周期胚胎移植在胚胎发育早期受卵巢激素刺激,影响了子宫内膜容受性和蜕膜血管生成有关。

综上所述,新鲜周期胚胎移植、冻融周期胚胎移植与自然妊娠三者的胎儿生长发育、妊娠并发症与新生儿出生结局存在差异。早孕期CRL与新生儿BW表现出良好的一致性,因此,可以将CRL作为新鲜周期胚胎移植与冻融周期胚胎移植后评估胎儿生长潜力和预测新生儿BW的良好指标。而EV作为一项高精度的指标,可以更精确的反映早孕期胚胎发育情况,期待有更多的研究可以将其纳入分析。除此之外,对于中晚期孕胎儿而言,单纯评估EFW过于局限,希望能有更多的研究将胎儿多项超声参数(例如BPD、HC、AC、FL及胎儿血流动力学等)纳入研究。

总而言之,对于不孕症夫妇来说,辅助生殖医师应当充分向其交代病情及利弊,慎重选择移植胚胎类型,并且做好孕期超声检测,及时干预,减少围产期并发症及不良妊娠结局的发生。

参考文献略。

来源：阮中谈,唐英.新鲜周期与冻融周期胚胎移植后胎儿发育超声参数与围产期结局的研究进展[J].实用妇产科杂志,2025,41(07):560-562.