弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，具有高度异质性和侵袭性。尽管多数患者可通过一线标准化疗方案（如R-CHOP）达到完全缓解，但仍有部分的患者在初次治疗后出现复发或难治，预后较差¹。复发/难治性（R/R）DLBCL患者通常面临治疗选择有限、治疗难度大、耐受性差等问题，临床迫切需要更有效且安全性更佳的治疗手段。

在第28届中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会上，一篇壁报展示了全球首个第四代共价兼非共价BTK抑制剂洛布替尼在R/R非生发中心B细胞样（non-GCB）型DLBCL治疗中的最新研究成果，值此之际，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授解读研究亮点内容，并特邀郑州大学第一附属医院张明智教授和湖北省肿瘤医院吴辉菁教授进行点评，望为广大临床医师的DLBCL治疗带来新思考。

医脉通

近年来，随着新药研发和治疗手段的不断进步，DLBCL患者的治疗取得了显著进展。但对于三线及以上（3L+）的R/R DLBCL患者，治疗选择仍然有限，预后也相对较差。请您简单介绍一下目前国内针对R/R DLBCL的治疗策略以及治疗现状？

石远凯教授

DLBCL是一种具有高度异质性的侵袭性淋巴瘤亚型，根据肿瘤细胞的起源不同，可分为生发中心B细胞样（GCB）型和非生发中心B细胞样（non-GCB）型，其中non-GCB型约占60%-70%²。相比GCB型DLBCL，non-GCB型预后更差³。

虽然多数DLBCL患者可以通过免疫化疗达到完全缓解，但仍有近40%的患者在初次治疗后出现复发或难治⁴。随着复发次数和治疗线数的增加，DLBCL的治疗难度提升。此外，这类患者可能因为既往治疗而有较差的体能状态和更多的合并症，限制了他们能够耐受的治疗强度和种类。因此，目前临床迫切需要更有效且安全性更佳的治疗方案以延长患者的生存期，进一步改善患者的生活质量，降低患者的治疗费用。

目前，小分子靶向药物如BTK抑制剂，大分子药物例如单抗、ADC药物、双抗以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现为3L+ DLBCL的治疗带来了新希望。但囿于治疗费用高昂及不同人群基线差异，CAR-T当前的适用人群有限。另外，值得强调的是，因DLBCL异质性较强，临床仍需更多不同作用机制的药物以满足目前迫切的治疗需求。

医脉通

新药的研发为R/R DLBCL患者带来了新的治疗希望和选择。近日中国临床肿瘤学会（CSCO）大会的一篇壁报展示了全球首个第四代共价兼非共价BTK抑制剂洛布替尼单药治疗中国R/R non-GCB DLBCL的I期研究数据，能否请您简单介绍一下洛布替尼，并和大家分享一下研究关键的疗效和安全性结果？

石远凯教授

non-GCB型DLBCL中存在BTK相关信号途径的异常激活。研究已证明BTK抑制剂治疗non-GCB型DLBCL具有临床疗效，但目前全球范围内仍无BTK抑制剂被批准用于DLBCL的治疗，且其疗效仍有较大提升空间。洛布替尼是一种高选择性第四代BTK抑制剂，兼具第一、二代共价结合不可逆抑制和三代非共价结合的作用机制优势，而且洛布替尼具有优异的人体药代动力学和药效动力学特征，人体暴露量较高。研究数据表明洛布替尼治疗既往接受过至少两线治疗的R/R non-GCB DLBCL显示出优异的疗效和安全性。该药物也于2024年5月被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物程序。

此项I期研究纳入既往接受过至少两线治疗（至少有一线治疗含抗CD20单抗）的R/R DLBCL患者接受洛布替尼单药治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。截止2025年2月28日，共45例R/R non-GCB型DLBCL患者分别接受洛布替尼治疗。中位年龄为59岁。根据国际预后指数（IPI），44.4%为中高危及以上。77.8%存在结外病灶。既往中位治疗线数为2（范围：2-5）线，26.7%既往接受过BTK抑制剂治疗；84.4%对既往治疗难治。有效性上，治疗总体缓解率（ORR）为57.8%，完全缓解（CR）率为31.3%。对于既往接受过≥3线治疗的16例患者，ORR和CR率分别为68.8%和43.8%。接受II期推荐剂量200 mg QD及以上的患者，ORR和CR率分别为72.2%和33.3%；中位随访8.1个月，中位持续缓解时间（DoR）未达到，中位无进展生存期（PFS）为7.1个月。12个月DoR和PFS率分别为64.2%和48.7%。

在安全性方面，最常见的与研究药物相关的不良事件主要是血液学毒性，其中大多数为1级。因治疗相关不良反应（TRAE）导致减量的患者比例为2.2%。无患者因TRAE导致永久停药或死亡。洛布替尼在重度经治的R/R non-GCB型DLBCL患者中显示出高CR率和ORR，且安全性良好。目前一项洛布替尼治疗R/R non-GCB型DLBCL的II期关键性注册临床研究近期已获得中国药品审评中心（CDE）批准。

医脉通

基于这些令人鼓舞的I期结果，您如何看待洛布替尼在未来DLBCL治疗格局中的应用前景？

石远凯教授

洛布替尼在未来DLBCL治疗格局中的应用前景广泛且充满希望。基于当前优异的I期临床研究结果以及已获得的突破性治疗药物资格，洛布替尼有望成为R/R non-GCB型DLBCL 患者三线及以上治疗的重要选择。

洛布替尼的高完全缓解率和良好的安全性是其核心竞争力。其优异的单药活性使其具备作为联合治疗基石的潜力。未来研究将探索洛布替尼与抗CD20单抗、其他靶向药物（如BCL-2抑制剂）、免疫调节剂、化疗、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法的联合应用，旨在进一步提高疗效、克服耐药，并将适应症向前线推进。

如果在后线治疗中持续表现出良好的疗效和安全性，我们将在未来的临床研究中探索洛布替尼用于二线甚至一线 non-GCB DLBCL 患者特定高危亚型的治疗，例如联合R-CHOP方案或作为一线治疗后的维持治疗，以进一步改善前线患者的生存格局。

总体而言，洛布替尼凭借其在重度经治的R/R non-GCB型DLBCL患者中展现的高缓解率、良好的耐受性和创新的克服耐药机制，展现出巨大的治疗潜力。随着 II 期及未来更多临床研究的推进，我们期待洛布替尼能尽快惠及中国 DLBCL 患者，并进一步探索其在联合治疗和前线治疗中的潜力，为改善 DLBCL 患者的预后带来新的希望和突破。

洛布替尼创新作用机制助力平衡DLBCL疗效与安全性

张明智教授

洛布替尼作为第四代BTK抑制剂，凭借其创新的共价与非共价双机制，在耐药克服上展现出良好前景。其共价不可逆抑制可持续阻断野生型BTK，非共价结合则有效规避BTK蛋白C481S等位点突变导致的经典耐药，临床前模型已证实其对突变体激酶活性的抑制效果。此次大会数据显示，洛布替尼治疗既往接受过至少两线治疗的复发/难治性非GCB型DLBCL，ORR和CR率分别为57.8%和31.3%，在接受II期推荐剂量200mg及以上的患者中，中位PFS达7.1个月。

洛布替尼的高靶点选择性从机制上解释了其低脱靶毒性特征，研究中不良事件主要是1-2级血液学毒性，整体安全性良好。因治疗相关不良事件导致药物减量的比例低至2.2%，无患者因治疗相关不良反应永久停药或死亡，这对于年老体弱、合并症多的后线患者而言，提高了治疗的可及性和依从性。此外，口服给药途径显著提高了治疗的便利性，使门诊长期管理成为可能，尤其适用于多线治疗后体能状态差、老年患者群体。基于当前I期研究数据，洛布替尼有望成为三线及以上非GCB型DLBCL治疗的重要选项，其深度缓解与低毒性特性，也为未来与其他药物联合提供了坚实基础。

洛布替尼开启R/R DLBCL患者长期生存新篇

吴辉菁教授

DLBCL是最常见的淋巴瘤亚型，约60%的患者可通过一线标准化疗达到临床治愈，但仍有约40%的患者面临复发或难治的困境。对于这部分患者，目前的治疗手段如自体造血干细胞移植和CAR-T疗法虽能带来治愈希望，但代价较大，且对前期疾病控制要求高。

洛布替尼作为新型BTK抑制剂，在接近50例既往接受过中位两线治疗、超过80%为难治性疾病的患者中，总体缓解率接近60%，完全缓解率超过30%，这一结果令人印象深刻。相比之下，传统免疫化疗在复发难治性患者中的缓解率和耐受性均有限。洛布替尼作为一种无化疗的单药治疗，能有效控制疾病，为后续联合治疗方案提供了更多可能性，有望进一步提高缓解率和完全缓解率。

对于老年患者，后期治疗多依赖无化疗药物或弱化疗方案。洛布替尼的缓解持续时间在现有数据中表现优异，带来的中位PFS也较为理想。若基于洛布替尼进行治疗，无论是针对复发难治性患者，亦或初诊不能耐受化疗的老年患者，均有望带来更好的缓解效果和更长的DoR，从而造福更多DLBCL患者，助力实现长期生存的希望。

专家简历

石远凯 教授

肿瘤学博士

肿瘤内科主任医师

博士研究生导师

中国医学科学院北京协和医学院长聘教授

中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员

国家药监局药品审评专家咨询委员会委员

上海证券交易所科技创新咨询委员会第一届、第二届委员

中国癌症基金会第八届理事长

雄安新区医学会第一届会长

雄安新区癌症中心主任

张明智 教授

郑州大学第一附属医院教授，博士生导师，淋巴瘤诊疗中心主任

中华医学会肿瘤学分会常委

中国医师协会肿瘤分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长

国家淋巴瘤质控专委会副主委

中国教育协会淋巴疾病委员会副主委

中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委

河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长

吴辉菁 教授

湖北省肿瘤医院肿瘤内科副主任

湖北省肿瘤医院淋巴瘤(血液肿瘤)病区主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

CSCO淋巴瘤专家委员会委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员

湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会秘书长

湖北省临床肿瘤学会(ESCO)淋巴瘤专家委员会主任委员

ESCO青年专家委员会副主任委员

湖北省抗癌学会淋巴瘤专委会常务委员