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费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的治疗策略正经历深刻变革。随着三代TKI、双特异性抗体等新药不断涌现，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在这一疾病中的传统地位面临挑战，Ph+ ALL患者是否仍需移植？如何精准识别真正获益人群？本期“百家争鸣”栏目特别邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院王瑾教授、西安交通大学第一附属医院贺鹏程教授和苏州大学附属第一医院薛胜利教授对此问题进行深入探讨。

王瑾教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

Ph+ ALL患者是否需要进行allo-HSCT目前仍存在争议。近年来，随着危险分层标准的逐步完善，临床决策已趋于个体化。若患者存在IKZF1plus基因亚型或既往有慢性髓系白血病（CML）病史，则被归为分子学高危组；反之，若不存在上述特征则归为分子学标危组。此外，治疗3个月时微小残留病（MRD）是否转阴也是重要的预后指标，MRD持续阳性被视为高危因素。

美国MD Anderson癌症中心开展的一项采用第三代TKI泊那替尼联合贝林妥欧单抗进行"去化疗、去移植"治疗Ph+ ALL的临床研究显示，预测3年总生存（OS）率达88%，3年无事件生存（EFS）率为78%。值得注意的是，在76例初治患者队列中仍有10例出现复发，确诊时 WBC≥70x10⁹/L的患者占队列总数的 22%，其累积复发率(CIR)达53%，而WBC<70x10⁹/L的患者的 CIR仅为 6%。这一结果充分表明，尽管新型治疗方案显示出卓越疗效，但完全避免移植对所有患者而言仍不适宜，因此仍需进行合理的危险分层，优化治疗策略。

基于最新研究证据，我们团队创新性地提出了基于诊断时IKZF1plus状态与治疗3个月时MRD水平（是否达到CMR）的分层策略。对于低危患者（非IKZF1plus且3个月时达CMR），在第二代TKI联合减量化疗的基础上可安全避免移植，其长期OS与移植相当。对于高危患者，尤其是IKZF1plus合并MRD持续阳性或出现T315I突变等超高危特征者，由于其复发风险高、生存率低，仍强烈推荐进行allo-HSCT。对于复发难治患者，一旦再次实现缓解并达到MRD阴性，应尽快行移植，这一策略已被证实可带来明确的生存获益。我们团队去年发表于《英国血液学杂志》的研究进一步证实，即使是第二代TKI治疗失败或出现T315I突变的患者，通过有效的挽救治疗实现再次缓解和MRD转阴后，及时进行移植仍能获得显著的生存获益。这些研究结果充分印证了分层治疗理念在Ph+ ALL治疗中的重要性。

贺鹏程教授

西安交通大学第一附属医院

第二代、第三代TKI以及双特异性抗体和CAR-T细胞免疫疗法的问世，彻底重塑了Ph+ ALL的治疗格局。allo-HSCT已从过去的"普遍推荐"模式转变为当前的"精准个体化治疗"策略。

在新药时代背景下，是否进行移植需要综合考虑以下三方面因素：首先，危险度分层至关重要。对于伴有多种复杂染色体异常或TP53突变的高危患者，allo-HSCT仍然是必要的治疗选择；而对于不伴有上述高危因素的患者，则可尝试TKI联合化疗的治疗方案。其次，治疗反应是决策的重要依据。若TKI联合化疗能够使患者获得MRD阴性的深度分子学缓解，则后续通过TKI维持治疗即有可能实现长期生存乃至治愈，从而避免移植相关风险。然而，对于治疗反应不佳（如无法达到深度缓解或MRD持续阳性）的患者，allo-HSCT依然具有重要价值。最后，患者的年龄与体能状态也是关键考量因素。对于年轻、体能状态良好的患者，由于其预期生存期较长，长期服药可能面临耐药与复发风险，因此更推荐allo-HSCT；而对于高龄、合并症多、移植耐受性差的患者，若对TKI或双特异性抗体治疗反应良好，则非移植方案可能是更安全的选择。

综上所述，对于年轻、高危或疗效不佳的Ph+ ALL患者，allo-HSCT仍然是标准治疗选择；而对于老年、治疗反应良好或移植风险高的患者，TKI联合化疗及免疫治疗是更为合理的治疗策略。

薛胜利教授

苏州大学附属第一医院

Ph+ ALL在传统化疗和allo-HSCT时代，其预后极差，即便是接受allo-HSCT的患者，长期生存率也鲜有超过20%。然而，分子靶向药物的引入，特别是TKI的问世改变了Ph+ ALL的预后。在第一代和第二代TKI联合化疗及allo-HSCT的治疗模式下，患者的长期生存率已提升至30%-50%。

随着第三代TKI的临床应用，有学者提出是否可以通过化疗联合第三代TKI的模式替代allo-HSCT。MD Anderson癌症中心开展的泊那替尼联合化疗研究显示，患者长期生存率可达到70%以上，这一结果与allo-HSCT的疗效相当。近年来，随着新型免疫靶向药物（如贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗）的引入，Ph+ ALL的治疗效果得到进一步提升。意大利的一项研究表明，贝林妥欧单抗联合第二代TKI达沙替尼在不进行allo-HSCT的情况下，患者长期生存率可达70%以上。MD Anderson癌症中心则采用贝林妥欧单抗联合第三代TKI泊那替尼的治疗方案，旨在替代传统的化疗和移植模式。然而，这些研究均发现，尽管新型治疗方案显著改善了患者预后，但仍有约10%的复发率，其中中枢神经系统复发占比超过50%。基于此，国际学者提出，在Ph+ ALL进入分子和免疫靶向治疗的新时代后，完全摒弃化疗可能并非最佳选择。

我们团队在Ph+ ALL治疗领域进行了积极探索，采用多次CAR-T细胞治疗联合TKI的治疗模式，相关1期研究结果已发表于《Blood Advances》杂志。我们在治疗中进行了中枢神经系统预防性化疗，由于CAR-T细胞具有穿透血脑屏障的特性，在我们的研究中未观察到中枢神经系统白血病复发。结果表明，未来Ph+ ALL的最佳治疗模式可能是分子和免疫靶向治疗逐步取代传统化疗和allo-HSCT，但同时应保留核心治疗框架，如针对中枢神经系统预防性治疗。