随着TPO-RA在NSAA治疗领域中的地位不断提升，您能否从药物的作用机制出发，深入剖析这些药物相较于传统治疗手段在NSAA治疗中的独特潜力？

AA是一种常见的骨髓衰竭性疾病，其主要发病机制为免疫介导的造血干细胞破坏，进而引起一系或者多系的血细胞减少。AA的传统治疗方案以免疫抑制剂为主，近年来，随着TPO-RA在临床的应用逐渐增多，TPO-RA与免疫抑制治疗（IST）的联合策略已成为目前AA常用的治疗方案。

从作用机制来看，TPO-RA可与血小板生成素受体（TPO-R）的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖分化，从而促进血小板的生成¹。TPO-RA药物主要分为两大类，一类是和TPO-R胞外区结合的生物制剂，另一类是和TPO-R跨膜区结合的小分子非肽类药物。其中，海曲泊帕是二代小分子、非肽类TPO-RA，可与TPO-R的跨膜区结合，激活TPO-R依赖的STAT、PI3K及ERK信号转导通路，刺激巨核细胞的增殖和分化，从而促进血小板生成。因海曲泊帕与TPO-R跨膜区结合，不同于内源性TPO与胞外区结合的作用机制，因此理论上二者具有协同效应。此外，由于海曲泊帕是小分子非肽类药物，也决定了其不具有肽类TPO-RA的免疫原性²。

值得注意的是，海曲泊帕分子结构中含有铁离子螯合基团，能够增加患者体内储存铁的排出，对铁过载患者有一定的祛铁作用¹。这提示海曲泊帕在发挥促造血作用的同时，还能够降低NSAA患者，尤其是输血依赖型（TD）NSAA患者的铁负荷，减少长期输血带来的铁过载及感染风险。

已有多项研究表明，基于TPO-RA的联合治疗方案能提升NSAA患者的疗效。基于最新的临床研究结果，您能否深入分析这些联合策略对患者生活质量、血液指标及长期生存率等方面所带来的实质性改善？

近年来，TPO-RA类药物在AA治疗领域取得了突破性进展，以海曲泊帕为代表的TPO-RA联合环孢素A（CsA）的方案，为NSAA患者提供了安全有效的治疗新策略。

在刚刚结束的欧洲血液学会（EHA）年会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）施均教授团队再次证实了海曲泊帕在NSAA（尤其是TD-NSAA）中的治疗获益。研究共纳入54例新诊断的NSAA患者（25例TD-NSAA，29例非输血依赖型[NTD]NSAA），所有患者均接受了足剂量的海曲泊帕（15mg/d）联合CsA治疗3。治疗第16周和第24周时，54例患者的总缓解率（ORR）达81.5%，达到血液学缓解的中位时间为6周。在TD-NSAA患者中，第16周和第24周的ORR均为88%，达到血液学缓解的中位时间同样为6周。在安全性方面，只有2例患者出现了三级以上的不良事件，且未出现与海曲泊帕相关的严重不良反应。这一结果提示，采用足剂量的海曲泊帕（15mg/d）联合CsA，经过4-6个月的规范治疗，约80%的患者可以实现良好的血液学缓解，且海曲泊帕为口服给药，无需频繁往返医院，进一步提高了患者的依从性，有助于改善其生活质量。

此外，我国另一项研究发现⁴，使用TPO-RA是TD-NSAA进展为SAA的保护性因素之一，接受TPO-RA治疗的患者进展为SAA的风险仅为未使用者的1/10，提示TPO-RA能有效促进造血，降低出血和感染的风险，同时也能降低进展为SAA的风险，改善患者的远期预后。

鉴于TD-NSAA的高疾病进展风险，从延缓疾病进展的角度出发，您认为尽早启动TPO-RA治疗是否必要？在您的临床经验中，早期足剂量干预能否改善患者的长期预后？

任金海教授

随着病程延长，TD-NSAA患者的生存预后逐渐恶化，管理难度也随之增加，并且存在向SAA转化的风险。鉴于其特殊性，临床建议尽早启动TPO-RA联合IST治疗，推荐海曲泊帕足剂量（15mg/d）起始，并持续治疗6个月，以提高血液学缓解率，降低进展风险，改善患者的长期预后。

我国学者开展了一项单中心、前瞻性Ⅱ期研究5，纳入了在6个月内被诊断为TD-NSAA且未接受过治疗的患者，结果显示，治疗3个月后，相较于CsA单药治疗的历史队列，海曲泊帕联合CsA的ORR显著更高（17.9% vs. 57.1%，P=0.001）。6个月后，海曲泊帕联合组的ORR能进一步提升到75%，仍显著高于对照组的32.1%（P<0.001）。到末次随访时，海曲泊帕联合治疗组的ORR持续升高到92.9%，显著高于对照组的50%（P<0.001）。

当前NSAA的诊疗过程仍需系统性优化。您认为在未来应如何构建更为规范化的治疗路径，以提高NSAA患者的整体治疗效果？

首先，在治疗过程中，足剂量与足疗程用药是疗效的重要保障。以海曲泊帕为例，建议采用15mg/d的足剂量起始治疗方案，并坚持足疗程治疗，这能有效降低患者的复发风险。小剂量起始不仅会延迟起效时间，还难以让患者达到理想的缓解深度；而足剂量起始并完成足疗程治疗，可加快起效速度、提升缓解深度，同时减少疾病复发，降低后续管理难度。

其次，对于AA患者而言，建立完善的动态监测与评估体系，并加强对患者的教育和管理，也是提高疗效的关键环节。通过科学监测及时掌握病情变化，同时提升患者对疾病进展风险及治疗依从性的认知，将助力进一步提升疗效。

最后，持续推动诊疗指南与专家共识的动态更新，根据临床实践和研究进展不断完善内容，及时整合TPO-RA类药物的最新研究成果，细化不同亚型患者的治疗路径，是促进NSAA诊疗规范化、同质化的重要举措。