导读

当前泌尿肿瘤领域正迎来精准医学驱动与个体化临床实践的变革时期，抗体偶联药物（ADC）作为创新疗法的代表，显著延长了患者生存。2021年，我国首个自主原研抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗获批用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC），开启了精准治疗新篇章。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，其一线治疗la/mUC的III期注册研究RC48-C016研究作为突破摘要入选大会主席论坛，并同步全文在线发表于《新英格兰医学杂志》，荣获国际学术界的双重认可。为此，医脉通聚焦泌尿肿瘤领域ADC药物的前沿进展，推出“大咖评述”栏目。本期特邀重庆大学附属肿瘤医院李俊教授、浙江省肿瘤医院陈锦超教授和南京大学医学院附属鼓楼医院张顺教授围绕la/mUC诊疗现状、ADC药物的重磅研究成果及其未来探索方向进行深入探讨。

突破与挑战并存

la/mUC治疗选择困境

随着老龄化和城镇化的不断深入，中国尿路上皮癌的发病和死亡例数持续上升，疾病负担日益加重。当疾病进展至晚期或发生转移时，患者生存获益显著下降，总生存期（OS）普遍较短，临床治疗面临巨大挑战。

李俊教授

目前，la/mUC的治疗手段主要包括化疗、免疫治疗和ADC，这些治疗手段在改善患者生存方面均发挥了重要作用。其中，以顺铂为基础的化疗方案长期以来是la/mUC一线标准治疗方案，但其疗效有限，中位OS仅为14~15个月左右，且部分患者因肾功能不全或体能状态较差而无法耐受，临床应用受到限制。近年来，ADC药物的出现显著改善了患者的预后，例如EV+P已在la/mUC一线治疗中展现出显著的疗效，成为一线治疗新选择。然而在真实世界中，该方案的广泛应用仍面临挑战，一方面经济成本较高，另一方面其在中国尿路上皮癌患者中的可及性并不理想。此外免疫治疗与 ADC 药物的疗效最大化，离不开生物标志物表达与患者群体筛选，我们仍需进一步探索更精准的生物标志物和个体化治疗策略，以优化治疗选择，提升整体疗效。

陈锦超教授

相较于前列腺癌和肾癌，尿路上皮癌尤其是la/mUC仍是泌尿系统肿瘤领域最具挑战性的疾病之一。尽管一线治疗采用标准含铂化疗方案的初始客观缓解率（ORR）可达40%–50%，但多数患者在治疗后短期内即出现疾病进展，中位无进展生存期（PFS）总体不足一年。此外，含铂化疗不良反应较大，血液学毒性和消化道毒性往往导致部分患者因无法耐受而拒绝或中断治疗。对于顺铂不耐受的患者，虽可改用卡铂为基础的方案，但其疗效明显下降；而对于卡铂也无法使用的患者，则长期面临“无药可用”的困境。既往曾探索免疫治疗作为顺铂不耐受患者的一线治疗选择，但单药总体ORR有限，且缺乏可靠的生物标志物来指导患者筛选，限制了其在临床的广泛应用。

张顺教授

尿路上皮癌的治疗既往十余年几乎停滞不前，临床指南多年未有重大更新。直到近年来ADC药物的出现，才真正推动了la/mUC治疗格局的深刻变革。当前最迫切的临床需求是扩大对特殊人群尤其是顺铂不耐受患者的治疗覆盖，这类患者既往治疗选择有限、疗效不佳，而ADC药物为他们带来了显著改善预后的希望。然而，目前创新疗法广泛落地的最大障碍仍是药物可及性问题。我们迫切期待未来能有更多可及性高、疗效确切的本土化治疗方案问世，真正惠及广大中国尿路上皮癌患者。

维迪西妥单抗+免疫疗效及安全性远超化疗

RC48-C016研究是首个在HER2表达的la/mUC患者中探索抗HER2 ADC维迪西妥单抗联合免疫晚期一线治疗的III期研究。该研究是一项开放标签、多中心、随机对照III期中国临床试验，头对头比较维迪西妥单抗（DV）联合特瑞普利单抗（T）与标准含铂化疗方案，用于既往未经治疗的HER2表达（IHC 1+/2+/3+）la/mUC患者的一线治疗。

陈锦超教授

我们中心也参与了RC48-C016研究，成功入组了7例患者。从临床实践来看，DV+T方案的疗效和安全性数据都令人振奋，我们也很荣幸参与该研究并贡献力量。RC48-C016研究最终实现了双终点阳性结果，而且联合方案对比标准化疗组优势非常显著。DV+T组中位PFS为13.1个月，显著优于化疗组的6.5个月（HR=0.36，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低64%；DV+T组中位OS长达31.5个月，较化疗组的16.9个月延长近一倍（HR=0.54，P<0.0001），死亡风险下降46%。特别值得注意的是，该研究不允许对照组交叉至试验组，后续干扰因素少，因此OS结果更具可信度。在肿瘤缓解方面，DV+T组的ORR高达76.1%，明显高于化疗组的50.2%。中位缓解持续时间达14.6个月，约为化疗组的3倍，意味着患者能获得更长久的疾病控制。在安全性方面，DV+T组≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为55.1%，显著低于化疗组的86.9%。这表面该联合方案不仅疗效突出，安全性也更具优势。

张顺教授

我们中心积极参与了RC48系列研究，包括RC48-C005、C009、C014和C016研究，对维迪西妥单抗的临床使用也积累了较丰富的经验。在RC48-C016研究中，我们入组了8例患者。从实际观察来看，相比化疗组，DV+T组患者不良反应更少，疗效更好。研究过程中，很多化疗对照组的患者早已出组并接受了后续治疗，而DV+T组患者多数仍在持续用药。尽管部分患者在长期治疗后可能出现外周神经毒性等ADC药物常见不良反应，但整体可控且可管理。总体而言，我们中心数据显示，DV+T组的疗效相比化疗组大幅提升，这也与III期研究最终公布的PFS和OS翻倍的结果十分一致；同时，相比传统化疗，维迪西妥单抗联合免疫治疗相关的恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少等不良反应发生率更低，严重程度更轻，患者耐受性更好，是一个疗效更优、安全性更佳的治疗选择。

ADC推动UC治疗进入个体化、精准化时代

ADC药物在尿路上皮癌领域中的应用突飞猛进，不断改变着la/mUC整体治疗格局。随着国内更多ADC药物即将获批尿路上皮癌适应证，基于疗效、安全性、靶点表达水平及药物可及性对la/mUC患者进行个体化、精准化管理成为了临床关注焦点。与此同时，ADC联合免疫治疗已迈入一线标准治疗行列。在此背景下，如何在患者的全程管理中科学制定“排兵布阵”策略，亟待深入探索与优化。

李俊教授

目前在国内可用于la/mUC的ADC药物，主要有进口的维恩妥尤单抗和中国自主研发的维迪西妥单抗。在疗效方面，两种ADC联合免疫方案在一线治疗中均显著优于传统化疗。从优势人群来看，维迪西妥单抗在HER2表达la/mUC患者中疗效显著，提示HER2是指导个体化治疗的重要分层标志物，HER2表达患者更有可能从维迪西妥单抗治疗中获益，对于HER2无表达患者，则可考虑传统化疗或EV+P方案；从药物经济学角度来看，维迪西妥单抗联合方案更具成本效益优势；从安全性角度考量，两种ADC联合免疫方案的安全性均优于传统化疗，≥3级TRAE发生率更低，在RC48-C016研究中，DV+T组≥3级TRAE发生率55.1%，显著低于化疗组的86.9%。

陈锦超教授

探索有效的生物标志物是精准筛选治疗获益人群的关键。一个理想的治疗分层标志物，不仅应与患者预后显著相关，还需具备匹配的靶向治疗药物。以HER2靶点为例，既往研究表明，HER2过表达的尿路上皮癌患者，从非肌层浸润进展至肌层浸润，以及从肌层浸润进展为转移性疾病的风险显著更高，提示HER2是预测疾病进展的重要预后生物标志物。更重要的是，抗HER2 ADC维迪西妥单抗的临床研究已证实其在HER2表达la/mUC患者中具有优异的治疗效果。尤为值得关注的是，HER2在中国尿路上皮癌患者中的总体表达率高达81.4%，具备广泛的临床应用基础。类比乳腺癌，正是由于抗HER2治疗的成功，才推动了乳腺癌的分子分层，并指导个体化治疗策略的制定。同样，在尿路上皮癌的未来诊疗体系中，我们也应考虑基于HER2表达状态进行分型。目前，在我们中心无论是经尿道膀胱肿瘤电切标本、根治性手术切除组织，还是转移灶穿刺活检，均常规开展HER2检测，以全面评估患者的预后风险，并明确是否存在可靶向治疗的靶点，为后续治疗提供依据。

张顺教授

在过去，la/mUC的治疗主要依据患者对铂类化疗的耐受性进行分层，这种策略相对粗略，难以实现真正的精准治疗。随着ADC和免疫治疗的发展，我们已进入精细化“排兵布阵”的新时代，亟需结合分子标志物与患者个体特征制定更精准的策略。既往研究显示，维迪西妥单抗在HER2过表达（IHC 2+/3+）mUC二线治疗中疗效显著，其适应证已纳入国家医保目录，提升了可及性。更重要的是，RC48-C016研究进一步证实维迪西妥单抗联合免疫在包括HER2 IHC 1+在内的整体HER2表达人群中疗效均优于传统化疗，且安全性良好。这提示未来临床应广泛开展HER2检测：对于HER2表达患者，优先考虑维迪西妥单抗联合免疫治疗。此外，还需结合患者体能状态和基础疾病进行个体化决策，高龄或一般状况较差者常难以耐受顺铂，ADC药物则凭借其较小的肾毒性及可控的安全性，突破了这一限制，为全人群（无论顺铂耐受性如何）提供了更普适的治疗选择。

维迪西妥单抗引领UC全分期治疗新格局

作为我国首个自主研发并获批上市的抗HER2 ADC，维迪西妥单抗为中国la/mUC患者带来了开创性的治疗新手段。围绕这一创新药物，我国学者布局了多项关键性临床研究，持续引领UC领域的探索方向，并深刻影响着国内临床诊疗实践。

李俊教授

维迪西妥单抗在尿路上皮癌的不同疾病阶段全面布局，先后开展了RC48-C005、C009、C011、C014、C016、C017等多项研究，基本实现了对尿路上皮癌全病程覆盖。其中，RC48-C005/C009研究开创了国产ADC药物单药治疗晚期尿路上皮癌的先河。这两项研究证实，对于既往一线或二线化疗失败的HER2过表达晚期尿路上皮癌患者，维迪西妥单抗为患者提供了更长的生存获益。随后，RC48-C011研究进一步明确了HER2低表达(IHC 1+)患者的ORR为46.2%，这一进展显著扩大了维迪西妥单抗潜在受益患者的范围，且总体耐受性良好。RC48-C014研究显示维迪西妥单抗联合免疫治疗HER2表达的la/mUC患者客观缓解率高达76.3%，中位OS达到33.1个月，无论是一线还是后线治疗，该联合方案均展现出显著的疗效。基于该研究的积极数据，RC48-C016研究应运而生，今年ESMO公布的数据显示，维迪西妥单抗联合免疫一线治疗HER2表达尿路上皮癌的PFS和OS较传统化疗实现翻倍提升，这也是目前la/mUC一线治疗中位OS最长的国产联合治疗方案。

与此同时，维迪西妥单抗研究布局也向更早期的疾病阶段延伸。RC48-C017研究中维迪西妥单抗联合免疫新辅助治疗HER2表达肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的病理完全缓解（pCR）率达63.6%，为患者未来实现膀胱保留提供了可能。综上所述，维迪西妥单抗的研究布局目前已实现尿路上皮癌从晚期后线单药治疗，到一线联合免疫治疗，再到MIBC乃至非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的全分期覆盖，并且疗效超越传统化疗，其凭借良好的疗效和较高的可及性，成为临床重要选择。

不断探索

中国学者在尿路上皮癌领域的深耕与突破

李俊教授

在根治性膀胱全切术后辅助治疗中，化疗与免疫治疗地位重要，而ADC如维迪西妥单抗未来有望在MIBC的辅助及保膀胱综合治疗中发挥更大作用，甚至部分取代化疗。RC48-C017研究结果突显了维迪西妥单抗联合免疫在新辅助治疗中的高缓解率和良好的安全性。另外，目前尿路上皮癌治疗面临如何精准选择敏感药物的挑战。尽管已有癌症基因组图谱（TCGA）等多种分子分型体系，但临床尚无统一标准。我中心致力于建立适合中国人群的分子分型体系，筛选对化疗、免疫治疗及ADC药物敏感的优势人群。我们与德国康斯坦茨大学免疫实验室的合作发现，免疫蛋白酶体亚基，尤其是PSMB9高表达者接受免疫治疗后生存显著获益，提示其可能作为预测免疫疗效的生物标志物，相关成果已发表于权威期刊并在中华泌尿外科年会交流。此外，我中心自2016年起探索MIBC保膀胱综合治疗策略，采用最大化膀胱肿瘤切除联合放疗及同步低剂量化疗的综合治疗模式，并结合分子标志物指导个体化新辅助策略，再通过膀胱影像报告和数据系统（VI-RADS）评分预测保膀胱疗效。另外，我们中心对NMIBC合并不良病理亚型积极探索保膀胱综合治疗策略，迄今已完成70例，保膀胱成功率达81.5%，中位OS达49.9个月。

陈锦超教授

今年多项重磅研究为MIBC的围术期治疗带来了新方向。RC48-C017显示维迪西妥单抗联合免疫新辅助治疗的pCR显著高于传统化疗，基于该研究结果，2025版中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南中MIBC治疗推荐首次新增新辅助维迪西妥单抗联合围手术期特瑞普利单抗（III级推荐，3类证据）。更重要的是，ADC联合免疫治疗不仅缓解率高，且安全性良好，部分患者可实现完全缓解，满足日益增长的保留器官需求，改善患者生活质量，目前多个中心正开展相关临床研究，探索维迪西妥单抗联合疗法用于NMIBC、MIBC围术期治疗的疗效。

张顺教授

既往MIBC保膀胱治疗依赖“三联疗法”——最大化经尿道膀胱肿瘤电切、局部放疗和系统化疗，但患者需具备良好的肾功能和顺铂耐受性，适用人群有限。对于新辅助治疗，同样受限于化疗的毒性和患者耐受性，部分患者因身体状况恶化而延误手术，甚至影响生存预后与生活质量。ADC药物的出现改变了这一困境，维迪西妥单抗联合免疫治疗不仅疗效显著，且安全性良好，不受肾功能影响，使更多患者有机会接受有效的新辅助治疗。更重要的是，维迪西妥单抗联合免疫新辅助治疗的高pCR率意味着肿瘤深度缓解，不仅为手术创造机会、降低手术难度，还可能使部分患者实现临床完全缓解，转而接受保膀胱的非手术综合治疗。