作者：王新茹，王蓉，李淑萍，甘肃中医药大学第一临床医学院

由于肿瘤精准治疗的实施，2030年有望将5年生存率提高到46．6%［1］ 。尽管抗肿瘤治疗带来了高生存率，但目前的研究重点往往聚焦于肿瘤治疗本身，忽视了对女性肿瘤患者的内分泌功能及生育能力的保存。大量研究表明，在涉及腹部、盆腔或全身照射的癌症治疗病例中，卵巢有暴露的风险，从而发生卵巢早衰(premature ovary failure，POF)。数据显示，儿童期接受抗肿瘤治疗时，当卵巢暴露于辐射剂量＜50Gy时，发生POF的风险是其正常同胞姐妹的3倍，而当辐射剂量≥50Gy时，发生POF的风险增加至8倍［2］ 。

POF是指年龄＜40岁，月经稀发或停经4个月以上，至少2次血清基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)检测均＞40U/L(间隔4周以上)。近年来，为了更好地体现疾病的发展过程，医学界提出早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)这一概念，并将FSH诊断值从40U/L降低至25U/L［3］ 。

与患有其他慢性疾病的女性相比，POF患者由于雌激素缺乏易增加患骨质疏松症、心血管疾病、神经功能疾病等的风险，这严重影响患者的生活质量和健康。此外，患者的心理功能也普遍受损，常伴有绝望、焦虑和抑郁等负面情绪［4］ 。

最新数据显示，与绝经前状态相比，患POF妇女有自杀倾向的风险增加1．53，有自杀计划的风险增加1．92，自杀未遂的风险增加2．01［5］ 。因此，POF不仅影响女性身体健康，还可能使其心理健康处于高风险水平。作为临床工作者，我们在追求肿瘤治愈的同时，必须高度重视对女性患者生殖内分泌健康的维护，将POF的风险评估与预防策略整合到肿瘤治疗的整体规划中。

1放疗引起卵巢损伤的机制

内分泌功能和生育能力取决于卵巢储备中卵母细胞的周期性募集和发育。卵泡分泌的激素不仅是卵母细胞发育和生育所必需的，而且影响其他系统(如心血管和骨骼系统)的内分泌功能［6］ 。因此，卵巢储备对于维持女性的整体健康是必要的。不幸的是，有效消除癌细胞的化疗和放疗会破坏卵巢中生长的卵母细胞。据估计，中国每年至少有100万名青春期前女孩和育龄妇女面临放化疗引起的医源性POF［7］ 。

1．1卵巢的放射敏感性射线对处于不同周期阶段的细胞都有杀伤作用，其中，处于有丝分裂G2期和M期的细胞对射线极其敏感。卵母细胞多处于第一次减数分裂前期和第二次减数分裂中期，相当于有丝分裂的M期，这就体现了卵巢对射线的敏感性。数据显示，＜2Gy的辐照剂量就能引起人类一半卵泡闭锁［8］ 。此外，由于卵巢储备有限且不可再生，性腺毒性暴露(如辐射)会大大加速生育能力的生理改变。

1．2射线对卵巢的直接损伤卵巢作为辐射高度敏感器官，可直接被射线破坏，导致卵泡闭锁加速。介导POF的放射剂量随年龄的增加而递减(出生时、10岁、20岁、30岁分别为20．3Gy、18．4Gy、16．5Gy、14．3Gy)，这可能与患者年龄越小时，卵泡数量越多、卵巢血运越丰富、抵抗射线损害的能力越强有关［9］ 。

1．3 DNA损伤与修复障碍射线对生物体的核心损伤机制是通过高能粒子直接或间接诱发DNA断裂。双链断裂(double strand breaks，DSBs)是最致命的DNA损伤类型，可导致细胞衰老。正常情况下，细胞通过激活共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM)等通路修复DSBs［10］ 。卵母细胞作为终末分化细胞，其DNA修复能力有限，尤其在原始卵泡中的静止期卵母细胞，更易积累DNA损伤。研究发现，放射后卵巢细胞内ATM磷酸化水平异常升高，提示DNA损伤反应持续激活，当这种损伤无法及时修复时，将触发卵泡储备不可逆损耗［11］ 。

1.4信号通路异常激活 近年来，研究发现射线对卵巢功能的损害不仅限于物理损伤，还涉及多种信号通路的异常调控，其中AMPK/AKT/m TOＲ通路在原始卵泡耗竭中扮演关键角色。一项研究指出，大鼠卵巢在辐照后，磷酸化AMPK水平显著升高。由于辐射诱导的AMPK异常激活，就加速原始卵泡向初级卵泡的募集，导致原始卵泡巢过早耗竭［11］ 。

这一机制也解释了为何放疗后卵巢储备衰竭速度远超自然绝经过程。但是，目前关于AMPK介导POF的机制存在相互矛盾的结果［12－13］ 。

1．5氧化应激与线粒体功能障碍 卵巢作为高代谢器官，对氧化损伤尤为敏感，其中卵母细胞因其富含线粒体而更易受损。射线通过电离作用水解后产生大量活性氧(reative oxygen species，ＲOS)，是放疗引起卵巢损伤的关键机制。这些自由基攻击线粒体DNA，导致DNA损伤及凋亡信号释放［14］ 。

1．6血管与微环境损伤 卵巢功能的维持依赖于丰富的血管网络和精细的旁分泌信号，而放疗可对这些支持系统造成严重破坏。如射线可损伤卵巢微血管内皮细胞，引起血管内皮通透性增加、基底膜断裂及局部血栓形成，导致卵巢缺血和间质纤维化，形成不利于卵泡发育的微环境［15－16］ 。

2生育力保护策略:从传统到前沿

2．1物理防护针对放疗的物理防护，已有多年的历史。从最初的铅屏，到后来的铅衣、铅帽，如今通过多模态影像引导精准避让卵巢区域(包括IMＲT和质子放射治疗等)，都能减少射线直接损伤。此外，卵巢移位术的开展可一定程度降低卵巢受到的损伤，为接受盆腔放疗的肿瘤患者保留卵巢功能带来了希望。然而，它在实际应用过程中常常受到一些条件的限制，如卵巢储备能力、卵巢转移的高风险，以及术后有卵巢囊肿、腹膜粘连、慢性腹痛等并发症［17］ 。

2．2药物干预

2．2．1激素替代治疗(hormone replacement therapy，HＲT)目前，HＲT是POF的一线治疗方法，可缓解因雌激素缺乏引起的相关症状，也在缓解血管症状、减轻骨量损失和降低与POF相关的心脑血管风险方面起着至关重要的作用。然而，HＲT并不能使女性残余卵泡发育或恢复卵巢功能，长期使用可能会导致负面结果，如心血管问题、骨质疏松症和乳腺癌［18－19］ 。虽然多个医学组织支持在癌症患者中使用HＲT，但缺乏高质量的前瞻性研究来检验HＲT与肿瘤结局之间的关联，这可能是导致针对肿瘤患者如何开具和管理HＲT使用的临床指导有限的原因。

2．2．2 GnＲH激动剂关于GnＲH激动剂对卵巢保护的临床疗效的实验结论是相互矛盾的，没有证据能明确证明其对保持生育能力的有益作用［20－21］ 。根据ASCO建议，既然没有明确证据表明基于这种药物可以保持生育能力，这意味着它至少不能单独作为保护生育能力的方法被推荐，且需要更大规模的研究，才能考虑将GnＲH用于常规临床实践。2．2．3抗氧化剂为缓解氧化应激导致的卵巢功能损伤，关键在于恢复ＲOS与抗氧化体系的动态平衡。目前研究提及的抗氧化剂，包括:褪黑素、辅酶Q10等。一方面减少ＲOS

的生成，另一方面刺激内源性抗氧化体系活性或补充外源性抗氧化物质，以达到清除ＲOS的作用［22］ 。此外，临床上一些常用的抗代谢药物，如二甲双胍，可通过减少氧化损伤，已被证实具有改善化疗引起POF的作用［23］，但在放疗中是否发挥同样的作用尚缺乏相关研究。另外，一些保健品、中医汤剂及针灸等治疗方式的相关研究也处于探索阶段。

2．3生物防护

2．3．1卵母细胞/胚胎冷冻在抗肿瘤治疗开始前取出成熟的第二次减数分裂中期的卵母细胞，这些卵母细胞要么在收集后被冷冻，要么与伴侣或供体精子进行体外受精(In vitrofertilization，IVF)以形成胚胎后冷冻。然而，这种侵入性手术首先需要激素刺激以产生多个成熟的卵母细胞，在某些情况下，需要延迟治疗开始，这对确保有效抗肿瘤治疗是可不行的。此外，取卵和IVF价格昂贵，因此并非所有患者都可以使用。至关重要的是，这项技术并不能减轻卵巢损伤的发生，因此不能预防POF［24］ 。

2．3．2卵巢组织冻存与移植对于无法延迟抗肿瘤治疗或有激素治疗禁忌证的女性，卵巢组织冰冻可成为一个可行的选择。在抗癌治疗结束后，根据原发疾病是否治愈、是否进行临床康复等多学科会诊后来确定移植时间。术后，除随访卵巢功能恢复情况外，还应常规随访原发疾病情况［7］ 。

2．4新技术

2．4．1人工卵巢目前，传统的生育力保存方法(如卵母细胞或胚胎冷冻保存)不包括应用于青春期前的癌症POF患者。同时，卵巢组织冷冻保存作为一种替代方案，也存在局限性:在癌症康复患者中具有重新引入恶性细胞的潜在风险。所谓的“人工卵巢”旨在通过从恶性肿瘤患者的卵巢中分离原始卵泡，再转移至支架来解决这个问题。相关试验指出，人工卵巢恢复了内分泌功能，实现了体内卵泡发育［25］ 。

然而，重大挑战仍存在，包括优化人工卵巢支架材料等技术问题、展开全面的临床前研究和解决伦理问题等。

2．4．2干细胞间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)来源于脂肪组织、脐带、胎盘和骨髓组织，作为一类多能成体干细胞，可自我复制、定向分化。已有试验证实，移植间充质干细胞可修复受损的子宫内膜，提高卵母细胞存活率，促进卵泡生长发育［26－27］ 。干细胞研究及技术突破为延缓卵巢衰老、保护女性生育力提供了新的思路，有望成为预防及治疗POF的有力手段。

2．4．3体外激活技术(in vitro activation，IVA)由于原始卵泡的激活是卵母细胞发育的关键，但当原始卵泡低于一定数量后，就不再激活发育。通过这项技术，只要存在原始卵泡就可将其从休眠状态唤醒，并令其继续发育并排卵。已有POF患者应用IVA技术成功妊娠的案例报道［28］ 。同样，这项技术尚不完善，需对机制和临床应用继续探索。

3临床管理建议及展望

目前，年轻女性患者的卵巢功能衰退问题日益凸显，严重影响其身心健康。因此，改善POF女性的生活质量、保护生育力至关重要。放疗引起卵巢损伤的机制并非独立存在，而是相互影响、协同促进。所以，我们可从多方位对其进行综合性探究。随着对POF的相关研究越来越深入，在临床实践中，肿瘤科、生殖医学科、内分泌科及心理科等多学科进行协作，为患者共同制定个体化方案，并且进行长期随访，及时采用相应干预措施。

在治疗上，药物及辅助生殖技术不断发展，给青春期前女性和育龄女性患者生育力的保存提供了多种选择。此外，体外激活及干细胞研究也为治疗POF带来希望。目前与POF相关的临床研究已逐步开展，但仍需进一步完善与摸索其原理及机制。

参考文献略。

来源：现代妇产科进展2025年10月第34卷第10期