免疫治疗推动下的小细胞肺癌诊疗革新：广泛期与局限期亚型的治疗进展与未竟之路
前言
小细胞肺癌（SCLC）是恶性程度较高的肺部恶性肿瘤亚型之一，约占全部肺癌病例的15%[1]。其中，约30%的患者诊断时处于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），约70%为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）[2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用显著改善了SCLC患者的生存预后，并持续推动该疾病治疗模式的革新。然而，临床实践表明，现有临床治疗策略仍存在较大的优化空间。本文旨在系统梳理和评述SCLC当前的诊疗现状及最新研究进展，以期为临床实践提供循证依据与决策支持。
既往，ES-SCLC的一线标准治疗方案为以铂类为基础联合依托泊苷的双药化疗（EC/EP方案）。尽管多数患者对初始化疗具有较高的敏感性，但疾病极易复发，导致SCLC患者在单纯化疗时代的生存获益长期未能显著改善。SEER数据库数据显示，在1973年至2010年间，腺癌、鳞癌、大细胞癌及小细胞癌四种主要组织学类型肺癌患者的5年生存率总体呈上升趋势，但SCLC患者的5年总生存（OS）率改善幅度最小，仅提高2.8%，绝对值仅为7.2%[3]。
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs的问世，显著改变了多种恶性肿瘤的临床诊疗格局。在ES-SCLC领域，IMpower133、CASPIAN和RATIONALE-312等多项研究证实，相较于单纯化疗，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可显著延长患者中位OS至约12–16个月，并已成为当前ES-SCLC的一线标准治疗方案[4-9]。然而遗憾的是，该方案仍难以满足患者获得长期生存的临床治疗需求。
在此背景下，以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合治疗策略正受到广泛关注，并展现出一定的临床应用潜力。ETER701、IMforte等关键性研究已取得明确的阳性结果[10,11]。同时，随着医学界对SCLC发病机制及分子异质性认识的不断深入，靶向DLL3、B7H3等肿瘤特异性抗原的新型疗法在SCLC治疗中展现出良好的应用前景。2025年度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会等国际肿瘤学会议公布的DeLLphi-304、ZG006-002以及IDeate-Lung01等多项研究提供了积极的临床获益数据，为ES-SCLC治疗策略的进一步探索、优化提供了重要的医学依据[12-14]。
值得关注的是，鉴于SCLC具有高度侵袭性和易转移的生物学特征，伴有脑转移或肝转移、高龄以及体能状态（ECOG PS）评分较差（≥2分）的特殊患者能否从免疫治疗中获益，已成为临床实践中的关键问题之一。尽管目前尚缺乏专门针对上述人群的前瞻性Ⅲ期临床研究证据，但基于多项Meta分析、既往关键Ⅲ期研究的亚组分析以及真实世界研究数据，普遍支持伴有脑转移或肝转移以及高龄患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后可获得更优的生存获益[4,5,7,8,10]。
然而针对ECOG PS评分≥2分的患者，由于既往ES-SCLC一线免疫治疗的关键性Ⅲ期临床研究通常未纳入此类人群，因此尽管国内外指南建议PS 2分的患者可考虑采用免疫联合化疗方案，但该推荐意见仍缺乏充分的高级别证据支持。此前，梅奥医学中心的回顾性分析显示，ECOG PS 0–1分与PS 2–3分患者的PFS和OS相近，提示部分PS 2–3分患者可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益[15]。
综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂在SCLC的临床治疗中已展现出良好的疗效，且随着多种新型治疗药物的不断涌现，其联合应用策略在临床实践中仍具有广阔的优化潜力与探索空间。
LS-SCLC是一种具有潜在根治可能的恶性肿瘤，其标准治疗策略为根治性同步放化疗。PACIFIC研究已证实，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）中具有良好的疗效与安全性，可显著改善患者生存结局，为免疫巩固治疗在LS-SCLC中的临床探索提供了重要理论依据[16]。
2024 ASCO年会公布的ADRIATIC研究数据显示，在接受根治性同步放化疗后未出现疾病进展的LS-SCLC患者中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗作为巩固治疗显著延长了OS（55.9个月 vs. 33.4个月，HR=0.73，95%CI：0.57–0.93，P=0.0104）和PFS（16.6个月 vs. 9.2个月，HR=0.76，95%CI：0.61–0.95，P=0.0161），且在各项关键亚组分析中均显示出一致的获益趋势 [17]。
然而，目前关于LS-SCLC患者在接受放化疗后免疫巩固治疗的疗效与安全性的临床研究结果仍存在不一致性。2025 ASCO年会公布的ACHILES研究显示，在完成放化疗后的LS-SCLC患者中，接受阿替利珠单抗作为巩固治疗并未显著改善PFS或OS[18]。该结果提示，临床在制定免疫巩固治疗方案时，应严格依据相关高级别临床研究证据。值得关注的是，目前正在进行的DeLLphi-306、JUSTAR-001、TQB2450-ALTN-III-01等Ⅲ期临床研究正在评估tarlatamab等新型治疗药物以及以PD-1抑制剂为基础的联合治疗方案在LS-SCLC巩固治疗中的价值，未来有望进一步拓展患者的治疗选择。
除用药选择外，免疫治疗在LS-SCLC中的应用时机与联合模式亦存在争议。尽管部分早期小样本研究提示，免疫治疗联合同步放化疗模式可能为LS-SCLC患者带来潜在获益，但NRG-LU005研究结果显示，阿替利珠单抗联合放化疗并未改善患者生存结局[19-23]。目前，SHR-1316-III-302、ASTRUM-020等多项Ⅲ期临床试验正在进行中，有望为优化LS-SCLC的综合治疗策略提供更高等级的循证医学证据。
与此同时，建立可靠的生物标志物体系以精准指导LS-SCLC患者的个体化治疗已成为临床亟待解决的关键科学问题。我国学者开展的一项研究显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测在LS-SCLC患者接受单纯放化疗或放化疗后免疫巩固治疗过程中具有重要的预后预测价值，不仅可有效区分不同预后风险的患者群体，还有望精准识别最可能从免疫巩固治疗中获益的优势人群，从而为突破当前“一刀切”治疗模式的局限性提供可行路径[24]。
在免疫治疗时代，针对不可手术LS-SCLC患者，胸部放疗分割剂量的优化、预防性全脑照射（PCI）策略的调整，以及对可手术患者围术期免疫治疗模式的探索，乃至潜在可手术患者转化治疗的可能性，均需进一步深入研究，这均将成为帮助患者争取更长的生存获益乃至实现临床治愈的关键突破口。
SCLC的传统治疗模式以放化疗为基础。近年来，免疫治疗的突破性进展已显著改变ES-SCLC与LS-SCLC的临床实践格局。展望未来，随着新型治疗药物及治疗方案的持续涌现，无论在ES-SCLC还是LS-SCLC领域，临床治疗水平均有望实现进一步提升，推动SCLC进入下一个治疗发展的“黄金时代”，从而显著改善患者的生存预后。
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审批号：CN-173766
有效期：2026-03-05
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