从“控发作”到“护脑量”：一篇网络 Meta 分析带来的 MS 治疗再思考

来源：医脉通 2025.12.13

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多发性硬化（multiple sclerosis, MS）传统上被视为以炎性脱髓鞘为主的中枢神经系统疾病¹，临床实践和临床试验中最常用的疗效评价指标包括：年化复发率（annualized relapse rate, ARR）、MRI 新发或扩大的病灶、EDSS 改变²。然而，越来越多证据提示，脑体积丢失（brain volume loss, BVL）不仅是MS中枢神经系统弥漫性损伤的标志，还与长期残疾累积密切相关。部分患者即使复发减少、MRI 新病灶有限，仍然出现缓慢的功能恶化和认知下降，这一现象被称为“沉默进展”或“无活动进展”³。

近期一项纳入33项随机对照试验（RCT）、37篇报告的系统综述与网络Meta分析，从全局视角比较了多种疾病修正治疗（disease-modifying therapies, DMT）对脑体积丢失（BVL）、MRI 病灶活动、残疾进展的影响，并探讨了BVL治疗效应与残疾结局之间的关联，为“脑萎缩能否作为重要结局指标”提供了高质量证据⁴。

一、研究详解

1. 文献检索与纳入标准

研究者基于 PRISMA-NMA 指南，系统检索了 PubMed、Embase、Cochrane 等数据库，最终纳入33项RCT，对应 37 篇报告。

纳入标准主要包括：

MS 患者（以复发型为主，部分研究包含 SPMS/PPMS）
比较一种或多种 FDA 批准剂量的 DMT与安慰剂或其他有效对照

➤ 观察期 ≥1 年，报告至少一个结局：BVL、MRI 病灶活动、残疾进展（3m-CDW 等）

2. 涉及的主要 DMT

纳入的治疗包括传统和新型 DMT，覆盖广泛：

注射制剂：干扰素 β-1a/β-1b、醋酸格拉替雷、聚乙二醇干扰素 β-1a
口服制剂：芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯、克拉屈滨、ponesimod、奥扎莫德、西尼莫德等
单克隆抗体：那他珠单抗、阿仑单抗、奥瑞利珠单抗、奥法妥木单抗、乌利妥昔单抗

这一设计允许通过网络 Meta 分析，对多种 DMT 之间进行直接+间接疗效比较。

3. 结局指标与测量方法

（1）脑体积丢失（BVL）

多数研究采用基于 SIENA 的 MRI 后处理方法，部分试验使用其他体积测量工具。观察期一般为 1–3 年，结果以随访期间脑体积年化变化率表示。MRI 病灶活动：新发或增大的 T2 高信号病灶；部分研究亦包含复合病灶活动指标。残疾进展：以 EDSS 为基础，多数采用 3 个月确认残疾恶化（3m-CDW）作为主要结局。

4. 研究结果：不同 DMT 在 BVL、MRI 活动及残疾进展方面的整体表现

（1）对BVL的治疗效果

与安慰剂相比，有8种DMTs在减少BVL方面显示出显著优势，依次为ponesimod（ROM = 0.52; 95%CI: 0.35–0.77）、奥法妥木单抗（ROM = 0.58; 95%CI: 0.40–0.83）、阿仑单抗（ROM = 0.63; 95%CI: 0.49–0.83）、特立氟胺（ROM = 0.71; 95%CI: 0.52–0.97）、奥扎莫德（ROM = 0.74; 95%CI: 0.56–0.98）、那他珠单抗（ROM = 0.77; 95%CI: 0.61–0.96）、西尼莫德（ROM = 0.77; 95%CI: 0.60–0.98）和芬戈莫德（ROM = 0.83; 95%CI: 0.71–0.96）（图1a）。

在基于最长观察期估计BVL的敏感性分析中，有6种DMTs在减少BVL方面优于安慰剂，依次为ponesimod、奥法妥木单抗、阿仑单抗、特立氟胺、奥扎莫德和芬戈莫德。在敏感性分析中，结果与主要分析基本一致。在RMS人群以及RRMS人群中测试的DMTs中，那些在主要分析中对BVL显示出显著效果的DMTs在这些亚组中得到了确认。结果显示，对BVL的治疗效果，ponesimod、奥法妥木单抗、阿仑单抗等药物的治疗优势较为明显。

（2）对MRI病灶活动的治疗效果

所有DMTs在预防MRI病灶活动方面均显示出相对于安慰剂的显著优势，ROM范围从0.03到0.55。结果显示，对于MRI病灶活动的治疗效果，乌利妥昔单抗、奥法妥木单抗、奥瑞珠单抗等药物的治疗优势较为明显（图1b）。

（3）对残疾累积的治疗效果

有6种DMTs在预防残疾累积方面显示出相对于安慰剂的显著优势，包括奥法妥木单抗（HR = 0.48; 95%-CI: 0.27–0.83）、阿仑单抗（HR = 0.54; 95%-CI: 0.35–0.83）、奥瑞珠单抗（HR = 0.68; 95%-CI: 0.50–0.91）、富马酸二甲酯（HR = 0.69; 95%-CI: 0.51–0.95）、那他珠单抗（HR = 0.71; 95%-CI: 0.55–0.93）和芬戈莫德（HR = 0.76; 95%-CI: 0.62–0.94）（图1c）。贝叶斯NMA得出了相似的结果。结果显示，奥法妥木单抗、阿仑单抗、奥瑞利珠单抗、富马酸二甲酯、那他珠单抗和芬戈莫德等药物的治疗优势较为明显。

图1. 网络荟萃分析结果

（4）脑体积丢失与残疾进展之间的关联分析

该研究的一大亮点是，采用加权 meta 回归探讨了各 DMT 对 BVL 的治疗效应在多大程度上可以解释残疾进展结局的差异。在整体分析中，治疗对 BVL 的改善与对残疾进展的风险降低呈显著相关；

在部分敏感性分析中，当仅纳入RMS 患者，或使用统一 MRI 测量方法（如 SIENA），或更严格处理假性萎缩时，BVL 对残疾进展的“解释度”可达约 70%。这意味着，不同 DMT 之间在残疾进展结局上的差异，有相当一部分可以通过其对脑体积丢失的影响来解释。这一结果与早期 Sormani 等研究（治疗对 BVL 与 EDSS 的效应相关）的结论相呼应，并在更广泛 DMT 库和更严格方法学下得到强化。

图2. 治疗对脑体积丢失影响与残疾累积之间的关联

5. 方法学考虑与局限性

作者也坦诚指出，网络 Meta 分析需要满足若干关键假设：

同质性（homogeneity）：比较同一治疗的研究之间结果应相对一致；
可迁移性（transitivity）：不同研究中治疗、患者群体具有可比性；
一致性（consistency：直接比较和间接比较的结果应大致相符。

在本研究中，为尽可能提高外推性和统计效能，研究者优先“广泛纳入数据”，这在一定程度上增加了异质性风险。潜在偏倚来源包括：不同 RCT 间 MRI 扫描参数和序列参数存在差异；BVL 的后处理方法不统一；BVL 结果报告方式不一：有些试验报告年化 BVL，有些则为随访总变化；部分试验未充分处理假性萎缩，或需要通过间接方法估算方差。为此，作者进行了多种敏感性分析，尽可能验证主结果的稳健性。但仍需强调：所有间接比较结果都应结合单个 RCT、真实世界研究和临床经验综合解读。

二、临床启示与实践建议

基于该系统综述与网络 Meta 分析，以及近年的相关研究，可以从综述的角度提出以下几点思考：

1. BVL 应成为 MS 治疗选择及评估中的关键维度之一

大量证据表明，脑体积丢失与长期残疾进展高度相关；
在 DMT 选择时，尤其对年轻起病、高风险患者，可适度权衡不同药物在 BVL 控制方面的表现，而不再仅限于复发和 MRI 病灶。

2. 有条件的中心可探索将 BVL 纳入随访策略

通过标准化 MRI 扫描与后处理工具，对个体患者进行中长期脑体积评估，有助于更早识别“沉默进展”；
在解释结果时，应注意测量误差和不同软件间的可比性问题；
BVL 不宜孤立使用，而应与临床、EDSS、认知和 MRI 病灶等多维度综合判断。

3. 早期高效治疗与“脑储备”保护

该研究进一步支持：在病程早期使用在 BVL 控制和残疾预防方面表现更优的 DMT，可能有助于延长患者的“功能独立期”；
未来策略性治疗决策中，“保护脑储备”有望成为与“控制炎症活动”同等重要的目标。

三、总结

这项涵盖 33 项 RCT 的系统综述与网络 Meta 分析，从多维度比较了各类 FDA 批准 DMT 在脑体积丢失、MRI 活动及残疾进展方面的效果。对临床实践而言，这一研究提示我们在多发性硬化的长期管理中，“看清楚大脑在变小的速度”与“看清楚是否复发”同样重要。脑体积丢失纳入综合评估，有望帮助我们在早期就做出更有前瞻性的治疗选择，为患者守住更多的脑储备和生活质量。

参考文献

                            1.Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, Hemmer B, Ciccarelli O. Multiple sclerosis. Lancet. 2018;391(10130):1622–1636. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(18)30481-1.

                                2.Newsome, S.D., Binns, C., Kaunzner, U.W. et al. No Evidence of Disease Activity (NEDA) as a Clinical Assessment Tool for Multiple Sclerosis: Clinician and Patient Perspectives [Narrative Review]. Neurol Ther 12, 1909–1935 (2023). https://doi.org/10.1007/s40120-023-00549-7
                                
                                3.De Stefano N, Stromillo ML, Giorgio A, et al. Establishing pathological cut-offs of brain atrophy rates in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87(1):93–99. https://doi.org/10.1136/ jnnp-2014-309903.
                                
                                4.Cagol A, Schaedelin S, Pretzsch R, Kappos L, Sormani MP, Granziera C. The effect of disease-modifying therapies on brain volume loss and disability accumulation in multiple sclerosis: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Reg Health Eur. 2025 Sep 27;59:101476. doi: 10.1016/j.lanepe.2025.101476. PMID: 41080911; PMCID: PMC12509907.