造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是将自体或同种异体的造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）移植到受者体内，重建其造血功能及免疫功能，从而达到治疗目的[1-2]。HSCT可根据供者不同分为自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）[2]。

中性粒细胞减少症（neutropenia）是以外周血中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）低于1.5×109/L（1岁以上）或1.0×109/L（1岁以下）为特征的一组综合征[1]。该病的病因因人群和临床情况的不同而有所差异，可以是自限性病毒疾病或药物引起的短暂骨髓抑制、隐匿的先天性疾病或继发于系统性疾病，大致可分为先天性和获得性两大类。中性粒细胞减少症患者常表现为乏力，以及原发病和中性粒细胞减少引起的感染，而缺乏其他特异性临床症状，临床上易被忽视。根据ANC水平，中性粒细胞减少症不难诊断，确诊后可进一步根据中性粒细胞缺乏程度、病程、病因对其进行分类，以更好地指导临床治疗。对于明确的获得性中性粒细胞减少症，首先应治疗原发病对于中性粒细胞减少症患者，识别可能的感染并进行有效的抗感染处理至关重要。此外，符合粒细胞集落刺激因子应用指征的患者也可选择该方案。 若中性粒细胞减少症患者出现任何可疑感染征象，应立即就医。

注：CN 先天性中性粒细胞减少症；GCSF 粒细胞集落刺激因子；ESR erythrocyte sedimentation rate，红细胞沉降率；hsCRP high-sensitivity C-reactive protein，高敏感性C反应蛋白；如果依据上述检查不足以做出明确诊断，需根据患者病情定期随访，最好每隔3~6个月复查1次。图1 中性粒细胞减少症的诊断流程[1]

对于明确的获得性中性粒细胞减少症，首先应治疗原发病，例如：若因药物、放射线或化学物质引起，应立即停用相关药物或停止接触有害物质；对于系统性结缔组织病，需进行免疫抑制治疗；对于因脾功能亢进引起的患者，若易反复发生严重感染，应进一步明确原因，并在慎重评估后考虑脾切除术[10]。无症状且病因未明确的慢性轻度中性粒细胞减少症患者大多不需特殊治疗，注意解释、安抚患者，鼓励其参加户外活动以促进粒细胞循环池的释放，并嘱定期复查随访。

β地中海贫血（β-thalassemia），简称β地贫，是一种常见的遗传性溶血性贫血，其主要特征是由于β珠蛋白基因的缺失或突变，导致β珠蛋白链的合成不足[1]。这种合成不足与α链的过剩积聚相结合，进而引发慢性溶血和脾大等临床表现。此外，β地中海贫血还伴随无效造血和整体血红蛋白合成的减少，导致小细胞低色素性红细胞和靶形红细胞的形成，同时血液中的HbF和HbA2水平升高，而HbA则减少或缺失。β地中海贫血的治疗原则根据患者的病情严重程度而有所不同。轻型患者通常不需要治疗。对于中间型患者，治疗方案应根据临床表现的严重程度进行调整：轻度贫血的患者无需治疗，而中度至重度贫血患者则需进行规范的长期输血和铁螯合治疗。对于重型患者，规范的终身输血和铁去除治疗是主要的治疗方法，造血干细胞移植被认为是目前唯一的根治手段，基因治疗目前已取得重要进展。此外，脾切除术或部分脾动脉栓塞术可作为姑息性治疗手段。

一、产前诊断1.入侵性方法产前诊断主要针对有生育风险的夫妇，需采集胎儿样本并进行β地中海贫血的基因型分析。若确诊为患病胎儿，夫妇可在知情选择后考虑选择性流产。胎儿样本通常通过介入性取材获得，包括超声引导下的经腹绒毛活检、羊膜腔穿刺和脐血穿刺。在进行产前诊断时，需遵循常规质控要求，并特别注意以下三点：①排除母体细胞污染，可采用基于短串联重复（short tandem repeat，STR）多态性的连锁分析技术；②进行家系分析，确保胎儿及双亲样本的同时检测；③妥善保存样本备份及相关资料，并进行追踪回访。2.非入侵性方法除了上述侵入性方法外，孕妇外周血中胎儿游离DNA的分析可用于非侵入性产前诊断（non-invasive prenatal diagnosis，NIPD）。NIPD技术在单基因遗传病的产前检测中已有多种应用[17]，其策略包括：① 排除性检测父源性突变位点或单核苷酸多态性（SNP）位点；②同时检测父母双方的突变位点。第一种策略适用于携带不同突变基因型的高风险夫妇，而第二种策略则通过相对定量分析母体外周血中双亲单体型的相对含量，判断胎儿基因型。基于第二种策略的β地中海贫血NIPD技术已被开发[18]，未来有望实现临床常规应用。二、临床遗传咨询1.β地中海贫血携带者β地中海贫血携带者的基因型为β十十/βN、β0/βN或 β十/βN，为无临床症状的非患病个体，终生稳定，对个体发育无影响，因此不需针对性治疗，且此类胎儿无需进行产前诊断。2.重型β地中海贫血β地中海贫血为常染色体隐性遗传病，若父母双方均为突变基因携带者，每胎有1/4的几率生育重型患儿或中间型患儿。重型患者需终生依赖输血维持生命，若缺乏有效治疗，患者多在5岁前死亡，给家庭带来沉重负担。因此，建议曾生育过重型患儿的孕妇进行产前诊断，并在确诊后与夫妇沟通，知情同意后可选择性终止妊娠。在β地中海贫血突变携带率较高的地区，应实施大规模人群筛查。对双方均为突变基因携带者的高风险夫妇或拟婚青年，应提供遗传咨询和产前诊断。由于中间型β地中海贫血的表型变异较大，是否进行产前诊断应尊重夫妇双方的选择。目前我国主要在高发区通过婚检和产检早期进行人群筛查，目标是通过快速、准确、廉价的方法发现疑似杂合子，并进行分子诊断以确定基因型[19]。主流筛查技术基于表型，MCV及MCH降低、Hb A2升高为β地中海贫血的阳性指标。同时，成人HbF升高者也需关注，因其可能为β珠蛋白基因簇缺失的携带者[20]。为弥补表型阴性携带者的遗漏，建议对所有个体进行基因筛查。已有研究在10 111对夫妇中采用NGS技术作为分子筛查平台的可行性，结果表明，NGS相比传统筛查，能够将高风险夫妇的检出率提高23.2%[4]。

β地中海贫血的治疗原则根据患者的病情严重程度而有所不同。轻型患者通常不需要治疗。对于中间型患者，治疗方案应根据临床表现的严重程度进行调整：轻度贫血的患者无需治疗，而中度至重度贫血患者则需进行规范的长期输血和铁螯合治疗[27]。对于重型患者，规范的终身输血和铁去除治疗是主要的治疗方法，造血干细胞移植被认为是目前主要的根治手段，基因治疗目前已取得重要进展[6]。此外，脾切除术或部分脾动脉栓塞术可作为姑息性治疗手段。