中性粒细胞减少症（neutropenia）是以外周血中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）低于1.5×109/L（1岁以上）或1.0×109/L（1岁以下）为特征的一组综合征[1]。该病的病因因人群和临床情况的不同而有所差异，可以是自限性病毒疾病或药物引起的短暂骨髓抑制、隐匿的先天性疾病或继发于系统性疾病，大致可分为先天性和获得性两大类。中性粒细胞减少症患者常表现为乏力，以及原发病和中性粒细胞减少引起的感染，而缺乏其他特异性临床症状，临床上易被忽视。根据ANC水平，中性粒细胞减少症不难诊断，确诊后可进一步根据中性粒细胞缺乏程度、病程、病因对其进行分类，以更好地指导临床治疗。对于明确的获得性中性粒细胞减少症，首先应治疗原发病对于中性粒细胞减少症患者，识别可能的感染并进行有效的抗感染处理至关重要。此外，符合粒细胞集落刺激因子应用指征的患者也可选择该方案。 若中性粒细胞减少症患者出现任何可疑感染征象，应立即就医。

注：CN 先天性中性粒细胞减少症；GCSF 粒细胞集落刺激因子；ESR erythrocyte sedimentation rate，红细胞沉降率；hsCRP high-sensitivity C-reactive protein，高敏感性C反应蛋白；如果依据上述检查不足以做出明确诊断，需根据患者病情定期随访，最好每隔3~6个月复查1次。图1 中性粒细胞减少症的诊断流程[1]

对于明确的获得性中性粒细胞减少症，首先应治疗原发病，例如：若因药物、放射线或化学物质引起，应立即停用相关药物或停止接触有害物质；对于系统性结缔组织病，需进行免疫抑制治疗；对于因脾功能亢进引起的患者，若易反复发生严重感染，应进一步明确原因，并在慎重评估后考虑脾切除术[10]。无症状且病因未明确的慢性轻度中性粒细胞减少症患者大多不需特殊治疗，注意解释、安抚患者，鼓励其参加户外活动以促进粒细胞循环池的释放，并嘱定期复查随访。

β地中海贫血（β-thalassemia），简称β地贫，是一种常见的遗传性溶血性贫血，其主要特征是由于β珠蛋白基因的缺失或突变，导致β珠蛋白链的合成不足[1]。这种合成不足与α链的过剩积聚相结合，进而引发慢性溶血和脾大等临床表现。此外，β地中海贫血还伴随无效造血和整体血红蛋白合成的减少，导致小细胞低色素性红细胞和靶形红细胞的形成，同时血液中的HbF和HbA2水平升高，而HbA则减少或缺失。β地中海贫血的治疗原则根据患者的病情严重程度而有所不同。轻型患者通常不需要治疗。对于中间型患者，治疗方案应根据临床表现的严重程度进行调整：轻度贫血的患者无需治疗，而中度至重度贫血患者则需进行规范的长期输血和铁螯合治疗。对于重型患者，规范的终身输血和铁去除治疗是主要的治疗方法，造血干细胞移植被认为是目前唯一的根治手段，基因治疗目前已取得重要进展。此外，脾切除术或部分脾动脉栓塞术可作为姑息性治疗手段。

一、产前诊断1.入侵性方法产前诊断主要针对有生育风险的夫妇，需采集胎儿样本并进行β地中海贫血的基因型分析。若确诊为患病胎儿，夫妇可在知情选择后考虑选择性流产。胎儿样本通常通过介入性取材获得，包括超声引导下的经腹绒毛活检、羊膜腔穿刺和脐血穿刺。在进行产前诊断时，需遵循常规质控要求，并特别注意以下三点：①排除母体细胞污染，可采用基于短串联重复（short tandem repeat，STR）多态性的连锁分析技术；②进行家系分析，确保胎儿及双亲样本的同时检测；③妥善保存样本备份及相关资料，并进行追踪回访。2.非入侵性方法除了上述侵入性方法外，孕妇外周血中胎儿游离DNA的分析可用于非侵入性产前诊断（non-invasive prenatal diagnosis，NIPD）。NIPD技术在单基因遗传病的产前检测中已有多种应用[17]，其策略包括：① 排除性检测父源性突变位点或单核苷酸多态性（SNP）位点；②同时检测父母双方的突变位点。第一种策略适用于携带不同突变基因型的高风险夫妇，而第二种策略则通过相对定量分析母体外周血中双亲单体型的相对含量，判断胎儿基因型。基于第二种策略的β地中海贫血NIPD技术已被开发[18]，未来有望实现临床常规应用。二、临床遗传咨询1.β地中海贫血携带者β地中海贫血携带者的基因型为β十十/βN、β0/βN或 β十/βN，为无临床症状的非患病个体，终生稳定，对个体发育无影响，因此不需针对性治疗，且此类胎儿无需进行产前诊断。2.重型β地中海贫血β地中海贫血为常染色体隐性遗传病，若父母双方均为突变基因携带者，每胎有1/4的几率生育重型患儿或中间型患儿。重型患者需终生依赖输血维持生命，若缺乏有效治疗，患者多在5岁前死亡，给家庭带来沉重负担。因此，建议曾生育过重型患儿的孕妇进行产前诊断，并在确诊后与夫妇沟通，知情同意后可选择性终止妊娠。在β地中海贫血突变携带率较高的地区，应实施大规模人群筛查。对双方均为突变基因携带者的高风险夫妇或拟婚青年，应提供遗传咨询和产前诊断。由于中间型β地中海贫血的表型变异较大，是否进行产前诊断应尊重夫妇双方的选择。目前我国主要在高发区通过婚检和产检早期进行人群筛查，目标是通过快速、准确、廉价的方法发现疑似杂合子，并进行分子诊断以确定基因型[19]。主流筛查技术基于表型，MCV及MCH降低、Hb A2升高为β地中海贫血的阳性指标。同时，成人HbF升高者也需关注，因其可能为β珠蛋白基因簇缺失的携带者[20]。为弥补表型阴性携带者的遗漏，建议对所有个体进行基因筛查。已有研究在10 111对夫妇中采用NGS技术作为分子筛查平台的可行性，结果表明，NGS相比传统筛查，能够将高风险夫妇的检出率提高23.2%[4]。

β地中海贫血的治疗原则根据患者的病情严重程度而有所不同。轻型患者通常不需要治疗。对于中间型患者，治疗方案应根据临床表现的严重程度进行调整：轻度贫血的患者无需治疗，而中度至重度贫血患者则需进行规范的长期输血和铁螯合治疗[27]。对于重型患者，规范的终身输血和铁去除治疗是主要的治疗方法，造血干细胞移植被认为是目前主要的根治手段，基因治疗目前已取得重要进展[6]。此外，脾切除术或部分脾动脉栓塞术可作为姑息性治疗手段。

缺铁性贫血（iron-deficiency anemia，IDA）是一种常见的贫血类型，主要由于体内贮存铁不足或缺乏，导致血红素合成受限。其特征包括骨髓、肝、脾等器官组织中的贮存铁减少，血清铁、运铁蛋白饱和度和血清铁蛋白水平降低，表现为小细胞低色素性贫血。IDA的治疗分为输血治疗、补铁治疗及病因治疗。合理均衡的营养可以显著降低人群中IDA的发生率。确保食物供应的充足和多样化，以满足铁营养需求。

一、IDA的治疗方法（一）输血治疗红细胞输注适用于急性或贫血症状严重影响生理机能的患者。国内输血指征为Hb＜60 g/L，对于老年和心脏功能差的患者，可适当放宽至≤80 g/L[9]。（二）补铁治疗补铁治疗是无输血指征患者的常规治疗方法，铁剂分为口服铁剂和静脉铁剂两种[9]。1. 口服铁剂口服铁剂是治疗IDA的首选方法[9]，分为无机铁和有机铁。常用的无机铁剂是硫酸亚铁，有机铁剂包括多糖铁复合物、蛋白琥珀酸铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁和葡萄糖酸亚铁等。注意事项：● 严重贫血时可增加口服铁剂量或选择吸收率高的铁剂[23]。● 轻症患者可隔天服用中等剂量铁剂，以减少铁调素的影响。● 若无明显胃肠道反应，铁剂不应与食物同服。● 每天口服100 mg元素铁，持续治疗4~6周后，若Hb无变化或上升＜10 g/L，可能有以下原因：诊断有误；患者未按医嘱服药；存在持续出血；有影响铁吸收情况[24]。● 部分糖尿病患者需注意铁剂佐剂中是否含糖。● 口服铁剂疗程要长，既要Hb恢复正常，也要保证储存铁达标。2.静脉铁剂静脉铁剂适用于不能耐受口服铁剂或口服铁剂无效的患者。常用的静脉铁剂包括低分子右旋糖酐铁、葡萄糖酸亚铁、蔗糖铁、纳米氧化铁、羧基麦芽糖铁和异麦芽糖酐铁[25]。静脉铁剂的适应证[26]：（1）患者不能或不愿忍受口服铁剂的胃肠道不良反应（如老年人和妊娠中、已有妊娠相关胃肠道症状的晚期孕妇），以及现有胃肠道疾病可能会加重口服铁剂不良反应的患者；（2）患者更愿意通过1~2次就诊就补足贮存铁，而不愿耗时几个月；（3）持续性失血且超过了口服铁剂满足补铁需求的能力（如严重子宫出血、黏膜毛细血管扩张）；（4）解剖或生理情况影响口服铁剂的吸收；（5）合并炎症而干扰铁代谢稳态；（6）预期失血量>500ml的手术，或<6周内需行手术的患者。静脉铁剂的禁忌证[9]：（1）败血症患者；（2）低磷血症患者；（3）妊娠早期孕妇；（4）铁剂过敏者。静脉铁剂总需要量的计算公式[27]：所需补铁量（mg）=［目标Hb浓度（g/L）-实际Hb浓度（g/L）］×体重（kg）+1000（男）/600（女）。（三）病因治疗积极寻找并治疗引起IDA的病因非常重要。对于青少年、育龄期女性、妊娠期和哺乳期女性等因摄入不足引起的IDA，应改善饮食，补充含铁丰富且易吸收的食物，如瘦肉、动物肝脏等。育龄期女性可以预防性补充铁剂。月经过多引起的IDA应寻找月经量过多的原因。寄生虫感染的患者应进行驱虫治疗，恶性肿瘤的患者应进行手术或者放、化疗，消化性溃疡的患者应该进行抑酸护胃治疗等[9]。二、不同IDA人群的治疗1. 妊娠期IDA的治疗（1）一般原则：妊娠期IDA患者主要通过口服铁剂治疗，并改善饮食，摄入富含铁的食物。重度IDA患者需口服或静脉铁剂治疗，必要时少量多次输注浓缩红细胞，但孕早期不推荐静脉补铁。极重度IDA患者首选输注浓缩红细胞，待Hb达到70 g/L且症状改善后，改为口服或静脉铁剂治疗，直至Hb恢复正常后继续口服铁剂3~6个月或至产后3个月[28]。（2）产科处理：IDA不影响分娩方式和时间，通过规范产前保健避免贫血。分娩时使用宫缩剂减少失血量，贫血者产后需持续治疗。贮存铁减少的孕妇分娩时，建议延迟60~120秒钳夹脐带，以提高新生儿贮存铁，降低婴儿期和儿童期铁缺乏风险[29]。早产儿延迟30~120秒钳夹脐带，可降低输血和颅内出血风险[30]。2. 妇科疾病相关女性IDA（1）对症支持治疗：若Hb ≤ 60 g/L或出现重要脏器功能受损（如心功能不全），可输悬浮红细胞。（2）病因治疗：积极去除病因，如控制月经量过多，治疗妇科相关疾病。（3）补铁治疗：原则上给予口服铁剂，若不能耐受或效果欠佳，可改为静脉铁剂[9]。3. 儿童IDA（1）一般治疗：加强护理，避免感染，合理喂养，给予富含铁的食物，注意休息。（2）病因治疗：查找并去除导致缺铁的原因和基础疾病，如纠正厌食和偏食、治疗慢性失血疾病等。（3）铁剂治疗：尽量给予口服铁剂，维生素C和稀盐酸可增加铁的吸收[31]；牛奶含磷较多，影响铁的吸收，口服铁剂时不宜饮用牛奶。选择适合儿童的口服铁剂，如口感良好、胃肠道刺激小（有机铁）、服用方便（婴幼儿推荐液体制剂）。补铁剂量按元素铁计算，每日4~6 mg/kg，分2~3次服用。Hb正常后需继续补铁2个月，以补充储存铁，必要时可同时补充叶酸和维生素B12。铁剂服量过大可引起中毒，严重者可发生昏迷、肝坏死、胃肠道出血或末梢循环衰竭。静脉铁剂疗效不优于口服，且易出现不良反应，仅在不宜口服治疗时考虑使用[9]。（4）疗效评估：补铁治疗3~4天后网织红细胞开始升高，7~10天达高峰，2周后Hb开始上升，4周后Hb应上升＞20 g/L。每2~3个月复查1次血常规，直至Hb达到相应年龄的正常范围。补铁后如未出现预期效果，应寻找原因[9]。4.消化系统疾病合并IDA（1）对症及支持治疗：输血及补铁治疗。（2）病因治疗：积极治疗原发疾病，如治疗消化道出血、根除幽门螺杆菌等。（3）中药治疗：辩证使用健脾、益气、养血类药物，对IDA具有一定治疗效果。（4）饮食治疗：无麸质饮食适用于乳糜泻导致的IDA[9]。5. 慢性肾脏病合并IDA慢性肾脏病患者继发IDA需在改善肾功能的基础上给予铁剂和EPO等药物。非透析患者及腹膜透析患者可先试用口服补铁（150~200 mg/d元素铁）治疗1~3个月，口服治疗无效或无法耐受时改为静脉铁剂治疗。血液透析患者可优先选择静脉补铁，初始治疗阶段每个月800~1 000 mg，维持治疗阶段每1~2周100 mg。TSAT≥50%和/或SF≥500 μg/L时应减少静脉补铁剂量，以避免铁过载[9]。6. 心力衰竭合并IDA补铁治疗能够改善心力衰竭患者心肌线粒体功能、修复心肌，从而改善心功能，恢复活动耐力，提高生活质量，降低死亡率。若射血分数＜45%且存在铁缺乏症（iron deficiency，ID），建议静脉补铁。因胃肠道淤血导致铁吸收差，一般不建议口服补铁药物[32]。7. 外科手术患者合并IDA（1）择期手术术前IDA病因治疗：积极治疗慢性出血性疾病，加强营养支持，纠正营养不良；停用或替代非选择性非甾体抗炎镇痛药；综合措施治疗慢性感染性疾病，控制感染，有利于IDA的治疗[33]。（2）择期手术术前IDA的治疗：门诊筛查、明确诊断IDA的患者应尽早启动静脉或口服铁剂补充，中重度贫血或手术失血量大者应首选静脉铁剂，达到手术条件时再行手术[33]。（3）创伤外科患者IDA的治疗：创伤外科患者或手术后出血引起的急性贫血应按《临床输血技术规范》规定：Hb＞100 g/L一般不必输血；Hb＜70 g/L需输血；Hb 70~100 g/L需要根据患者情况决定是否输血，同时尽早使用静脉铁剂治疗[34]。8. 癌症相关贫血癌症相关贫血的有效疗法包括治疗恶性肿瘤、输血和ESA。接受ESA治疗的缺铁癌症患者通常静脉补铁，因为静脉补铁与ESA的协同作用更大[35-36]。未接受ESA治疗的癌症患者中，指导补铁临床实践的证据有限，根据个体情况治疗[36-38]。观察性研究显示，接受静脉补铁（FCM，元素铁中位剂量1000 mg）的贫血癌症患者，基线Hb不超过11.0 g/dL和血清铁蛋白不超过500 ng/mL的患者Hb有所增加，输血需求减少。TSAT＜20%且铁蛋白水平＞500 ng/mL的患者也可获益。静脉补铁耐受性良好，不良反应发生率为2.3%，主要为恶心和腹泻[39]。9. 骨髓增殖性肿瘤在骨髓增生综合征早期，缺铁并非问题，用静脉放血疗法控制红细胞增多的患者不应补铁。但有缺铁相关症状的患者可能需要补铁，如重度不安腿综合征、食冰癖或异食癖，可合理使用口服或静脉补铁治疗。与早期骨髓增值性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的特征性红细胞增多症不同，患者在MPN病程后期可能发生IDA，尤其是接受长期真性红细胞增多症患者及原发性骨髓纤维化患者。补铁是合理的，需评估出血源和/或合并维生素B12或叶酸缺乏[40]。TSAT能更可靠地反映铁需求。